ZESTAT 30 mg Ağızda Dağılan Tablet (30 Tablet)

Kaynak: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) onaylı doküman. Onay tarihi: 01/07/2022.

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZESTAT 30 mg ağızda dağılan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her bir ağızda dağılan tablet 30 mg mirtazapin ihtiva etmektedir.

Yardımcı madde(ler): Her bir ağızda dağılan tablet, 6 mg aspartam (E951) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Ağızda dağılan tablet. Bir yüzünde “3 7” ve diğer yüzünde “A” basılı kenarı dairesel kabartmalı beyaz yuvarlak tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Majör depresif bozukluk ataklarının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Yetişkinler: Etkin günlük doz genellikle 15 ve 45 mg arasındadır; b aşlangıç dozu 15mg ya da 30 mg’dır. Mirtazapin genel olarak tedaviden 1 -2 hafta sonra etkisini göstermeye başlar. Yeterli dozdaki tedavi, 2 -4 hafta içinde olumlu yanıta yol açmalıdır. Yeterli yanıt alınamadığı durumlarda, doz en yüksek doza kadar arttırılabilir. Daha sonraki 2 -4 hafta yanıt alınamaz ise te davi kesilmelidir.

Depresyonlu hastalar, semptomların tamamen ortadan kalktığından emin olabilmek için en az

6 ay olmak üzere yeterli bir dönem boyunca tedavi edilmelidir.

Yoksunluk semptomlarına yol açmamak için mirtazapin tedavisine aşamalı olarak son verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli: Tabletler ağızdan alınmalıdır. Tablet hızla çözünecektir ve susuz yutulabilir.

Ağızda dağılan tabletler aşağıdaki şekilde alınır:

1. Ağızda dağılan tableti kırmayınız

Ağızda dağılan tabletin kırılmasını önlemek için, tablet gözüne baskı yapmayınız (Şekil A).

Şekil A.

2. Ağızda dağılan tableti gözden yavaşça dışarı çıkarınız

Ağızda dağılan tableti, kuru elinizle tablet gözünden çıkarınız ve dilinizin üzerine yerleştiriniz (Şekil B).

Şekil B.

Ağızda dağılan tablet hızla çözünecektir ve susuz yutulabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği: Mirtazapinin klerensi orta ila şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda azalabilir (kreatinin klerensi <40 ml/mi n). Bu hasta grubunda ZE STAT reçete edilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır (bakınız bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği: Mirtazapinin klerensi karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalabilir. Bu durum, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmadığı için özellikle bu hasta grubu olmak üzere karaciğer yetmezliği bulunan hastalara ZESTAT reçete edilir ken bu azalma göz önünde bulundurulmalıdır (bakınız bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon: ZESTAT, kısa dönem iki klinik çalışmada etkililiği g österilmediği için (bkz/ Bölüm 5.1 ) ve güvenlilik kaygıları nedeniyle (bkz. Bölüm 4.4, 4 .8 ve 5.1), çocuklar ve 18 yaşından küçük adölesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon: Önerilen doz erişkinlerle aynıdır. Yaşlı larda doz ar tırımı, yeterli ve güvenilir bir yanıtın alınabilmesi için yakın gözlem altında gerçekleştirilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. Monoamin oksidaz (MAO) in hibitörleriyle mirtazapinin birlikte kullanımı (bakınız bölüm

4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdek i kullanımlarının intihar düşüncesi ya da davran ışlarını artırma olasılığı bu lunmaktadır. Bu nedenle, özel likle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında , ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya d a kesilme dönemlerinde hastanın göster ebileceği huzursuzluk, aşırı h areketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklik leri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gere k ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.

ZESTAT, 18 yaş üstündeki hastalarda görülen majör d epresif bozukluğun tedavisinde endikedir.

Pediyatrik popülasyon: ZESTAT çocukların v e 18 yaş altındaki adölesanların tedavisinde kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalarda, antidepresanlarla tedavi edilen çocuk ve ergenlerde plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında, intihar ile ilgili davranışlar (intihar girişimi ve intihar düşünceleri) v e düşmanca davranışlar (ağırlıklı olarak saldırganlık, asilik ve öfke) daha sık gözlenmiştir. Eğer yine de klinik gereksinime dayalı olarak, tedavi kararı alınırsa, hasta in tihar semptomlarının ortaya çıkması açısından yakından izlenmelidir. Ayrıca çocuk ve adölesanlarda büyüme, olgunlaşma, bilişsel ve davranış gelişimi ile ilgili uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir.

İntihar/intihar düşünceleri veya klinik olarak kötüleşme: Depresyon, intihar etme düşüncesinde artış, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilişkili olaylar) riskiyle i lişkilidir. Bu risk önemli ölçüde remisyon meydana gelene kadar de vam eder. İyileşme tedavinin ilk haftaları ya da sonrasında meydan a geleme yebileceği için, hastalar böyle bir iyileşme olana kadar yakın olarak takip edilmelidir. Genel kl inik tecrübeye göre intihar etme riski iyileşmenin ilk evrelerinde artabilir.

İntihar bağl antılı bir olay öyküsü olan hastalar veya tedavinin başlamasından ön ce önemli derecede intihar düşüncesi olan hastaların, intihar düşünceleri veya i ntihara kalkışma riskinin yüksek o lduğu bilinmektedir ve bu hastaların tedavi süresince dikkatlice izlenmeleri gerekmektedir. Psikiyatrik rahatsızlıkları olan yetişkin hastalarda , antidepresanlarla plasebo- kontrollü klinik çalışmaların meta-analizi, 25 yaşın altındaki hast alarda plasebo kullanım ıyla kıyaslandığında, intihar davranışı riskinin daha da artmış olduğunu göstermiştir.

Hastaların ve özellikle yüksek risk altında olanları n yakından izlenmesine, özellikle antidepresan tedavisinin ilk başlarında ve doz değişiklikle rinde devam edilmelidir . Hastalar (ve hastaların bakıcıları), herhan gi bir klinik kötüleşme, intiharla ilgili bir davranış ya da düşünce ve daha önce davranışta gö rülmeyen değişikliklerin gözlenmesi konusunda her an tetikte olmalı ve bu semptomların herhan gi birisi fark edilirse hemen medikal yardım istenmelidir.

İntihar olasılığına bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında, hastayı iyi takip ederek hastadaki doz aşımı riskini azaltabilmek için sa dece az miktarda ZESTAT ağızda dağılan tablet verilmelidir.

Kemik iliği depresyonu: ZESTAT tedavisi sı rasında, genelde granülositopeni ya da agranülositoz şeklinde kendini gösteren kemik iliği depresyonu bildirilmiştir. ZESTAT ile yapılan klinik araştırmalar sırasında nadir olarak geri dönüşlü agranülositoz bildirilmiştir. Pazarlama sonrası periyo tta, ZESTAT ile çoğu geri dönüşümlü olmak üzere çok nadir, fakat bazıları ölümcül olmak üzere agranülositoz olgusu bildirilmiştir. Ölüm ile sonlanan olguların çoğunda hastalar 65 yaş üzerindedir. Hekim, ateş, boğaz a ğrısı, stomatit veya diğer enfeksiyon belirtilerine karşı dikkatli olmalı dır; böyle semptomlar görüldüğünde tedavi kesilmeli ve kan testleri yapılmalıdır.

Sarılık: Sarılık görüldüğünde tedavi kesilmelidir.

İzlemeye gerek duyulan durumlar: Hastalarda düze nli ve yakın izlemle birlikte doz ayarlamasının dikkatle yapılması gereken durumlar: - Epilepsi ve organik beyin sendromu: Klinik deneyimler, diğer antidepresanlar ile olduğu gibi, mirtazapin tedavisi sırasında epileptik nöbetlerin nadir olduğunu gösterse de ZESTAT nöbet öyküsü olan hastalarda dikkatlice uygulanmalıdır. Tedavi, nöbet gelişen hastalarda veya nöbet sıklığında artışa neden olduğunda kesilmelidir. - Karaciğer yetm ezliği: Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda 15 miligramlık te k bir oral mirtazapin doz unu izleyen mirtazapin klerensinin, karaciğer fonksiyonu normal olan insanlara kıyasla yaklaşık %35 azaldığı görülmüşt ür. Plazmadaki ortalama mirtazapin konsantrasyonunun ise yaklaşık %55 yükseldiği görülmüştür. - Böbrek yetmezlik: O rta şiddette ( kreatinin klerensi <40 ml/dak) ve şidd etli (kreatinin klerensi ≤10 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalard a, 15 miligramlık tek bir oral mirtazapin dozu nun verilmesinden sonr a, mirtazapin klerensi, normal olan bireylerin klerensine kıyasla yaklaşık olarak sırasıyla %30 ve %50 azalmıştır. Mirtazapinin ortalama plazma konsantrasyonu yaklaşık olarak sırasıyla %55 ve %115 yükselmiştir. Orta derecede böbrek yetmezliği ( kreatinin klerensi <80 ml/dakika) olan h astalarda, kontrol grubuyla kıyaslandığında anlamlı farklılıklar bulunmamıştır.

- İleti bozuklukları, ang ina pektoris ve yakın zamanda g eçirilmiş miyokart enfarktüsü gibi kardiyak hastalıklar : Normal önlemler alınmalı ve birlikte kullanılan ilaçlar dikkatle uygulanmalıdır. - Düşük kan basıncı. - Diabetes mellitus: Diyabetli hastalarda, antidepresanlar glisemik kontrolü değişt irebilirler. İnsülin ve/veya hipoglisemiklerin doz ayarlamasına ihtiyaç duyulabilir ve yakın takip önerilir.

Diğer antidepresan ilaçlarda da olduğu gibi, aşağıdaki durumlar dikkate alınmalıdır: Şizofreni veya diğer psikotik bozuklukları olan hastalara antidepresan ilaçlar verildiğinde, psikotik semptomlar kötüleşebilir; paranoid düşünceler şiddetlenebilir. - Bipolar bozuk luğun depresif fazının tedavisi sırasında , manik faza geçiş görülebilir. Mani/hipomani öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir. Mirtazapin, manik evreye giren herhangi bir hastada kesilmelidir. - ZESTAT bağımlılık yapan bir ilaç olmamakla birlikte , pazarlama sonrası deneyim uzun süreli kullanımdan sonra teda vinin ani kesilmesinin bazen yoksunluk semptomlarına yol açabileceğini göstermektedir. Yoksunluk reaksiyonlarının çoğ u hafif şiddette ve kendini sınırlayan biçimdedir. Yoksunluk semptomları arasında en sık bildirilenler, sersemlik, ajitasyon, anksiyete, ba ş ağrısı ve bulantıdır. Bunlar yoksunluk semptomları olarak bildirilmiş olmasına karşın, bu semptomların altta yatan hastalığa ait olabileceği düşünülmelidir. Bölüm 4. 2’de tavsiye edildiği gibi, mirtazapin tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilmektedir. - (ZESTAT’ın antikolinerjik etkisi çok zayıf olduğu için sorun yaşanma olasılığı çok az olmakla birlikte) Prostat hipertrofisi gibi idrar yapma bozuklukları olan hastalar ve akut dar açılı glokom ve göz içi basınç artışı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. - Akatizi/psikomotor huzursuzluk: Antidepresanların kullanımı, hoş olmayan veya ra hatsız edici sübjekti f huzursuzluğun ve çoğu zaman oturma ya da hareketsiz durma yeteneğindeki kaybın eşlik ettiği, hareket etme ihtiyacıyl a karakterize akatizi gelişimi i le ilişkilidir. Akatizinin en fa zla görüldüğü dönem, tedavinin ilk birkaç haftasıdır . Bu semptomların geliştiği hastalarda, antidepresan dozunun artırılması zararlı olabilir. - Mirtazapinin pazarlama sonrası kullanımı sırasında QT uzaması, Torsades de Pointe s, ventriküler taşikardi ve ani ölüm vakaları rapor edilmiştir. Bu raporların çoğ u doz aşımıyla ilişkili v eya QT uzaması için diğer risk faktörlerine (QTc’yi u zatan ilaçların eş zamanlı kullanımı dahil) sahip hastalarla ilgili olmuştur (bkz. Bölüm 4.5 ve B ölüm 4.9). ZESTAT, bilinen kardiyovasküler hastalığı ya da ailesinde QT uzama öyküsü bulunan hastalara ve QTc aralığını uzattığı düşünülen diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım için reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), büllöz dermatit ve yaşamı tehdit eden veya ölümcül olabilen eritema multiforme dahil şiddetli kutanöz advers re aksiyonların (SCARs), ZESTAT tedavisi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu reaksiyonları düşündüren beli rti ve semptomlar ortaya çıkarsa , ZESTAT tedavisi hemen sonlandırılmalıdır.

ZESTAT kullanımıyla bu reaksiyonlardan bir tanesi hastada gelişti ise, bu hastada ZESTAT ile tedavi hiçbir zaman yeniden başlatılmamalıdır.

Hiponatremi: Hiponatremi, büyük olasılı kla yetersiz antidiüretik hormon (ADH) salımı sebebiyle , mirtazapin kullanımlar ında çok seyrek olarak bildirilmişt ir. İleri yaştakiler veya eş zamanlı olarak hiponatremiye yol açtığı bilinen ilaçlar kullanan hasta lar gibi risk altında olan hastalarda dikkatli olmak gerekir.

Serotonin sendromu: Serotonerjik aktif maddelerle etkileşim: Serotonin sendromu, sel ektif serotonin geri -alım inhibitörleri (SSRI ’ları), diğer serotonerj ik aktif maddelerle birlikte kullanıldığı zaman görülebilir (bakınız bölüm 4.5 ). Serotonin sendromu semp tomları; hipertermi, rijidite, miyoklonus, vital belirtilerde olası hızlı dalgalanmalarl a birlikte otonom instabilite; konfüzyon, irritabilite ile delirium ve koma yönünde ilerleyen aşırı ajitasyon dahil m ental durum değişiklik leridir. Bu etkin maddelerin mir tazapinle kombinasyonu sırasında dikkatli olunması önerilir ve daha yakın klinik gözlem gerekir. Bu gibi olaylar meydana geldi ğinde ZESTAT ile tedavi sonlandırılmalıdır ve destekleyici semptomatik tedavi başlanmalıdır. Pazarlama sonrası deneyimde, yalnızca ZESTAT ile tedavi edilen hastalarda serotonin sendromunun çok nadir olarak ortaya çıktığı görülmüştür (bakınız bölüm 4.8).

Yaşlılar: Yaşlılar, özellikle istenmeyen etkileri a çısından antidep resanlara karşı çoğu kez daha duyarlıdır. ZESTAT ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, yaşlı hastalarda diğer yaş gruplarına oranla daha sık istenmeyen etki bildirilmemiştir.

Aspartam: ZESTAT, bir fenilanin kaynağı olan aspartam içerir. Her 30 mg mirta zapin tableti, 6 mg aspartam içerir. Fenilketanüri hastaları için zararlı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler: • Mirtazapin, MAO inhibitörleri ile eşzamanlı olarak ya da MAO inh ibitör tedavisi kesilmesinden sonraki iki hafta içinde verilmemelidir. Mirtazapinle tedavi edilen hastalar MAO inhibitörleriyle tedavi ed ilmeden önce aradan yaklaşık iki hafta geçmelidir (bkz. bölüm 4.3). Ayrıca, selektif serotonin geri -alım inh ibitörlerinde (SSRI ’lar) olduğu gibi diğer serotonerjik etkin maddelerin (L -triptofan, triptanlar, tramadol, linezolid, metilen mavisi, SSRI’lar, venlafaksin, lityum ve St. John’s Wort – Hypericum perforatum (sarı kantaron) – preparatları) birlikte kullanı lması, serotonin ile ilişkili etk ilerin insidansını yükseltebilir (serotonin sendromu: bkz. bölüm 4.4). Bu aktif maddelerin mirtazapinle kombinasyon şeklinde kullanılması sı rasında dikkatli olunması önerilir ve daha yakın klinik izlem gerekebilir.

• Mirtazapin, benzodiazepinlerin ve diğer s edatiflerin (özellikle antipsikotiklerin çoğu, antihistamin H1 antagonistleri, opioidleri) etki artırabilir. Bu ilaçlar mirtazapin ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır. • Mirtazapin alkolün merkezi sinir sistemi (MSS) depresyonu etkisini artırabilir. Bu nedenle mirtazapin kullanırken hastalara alkollü içeceklerden kaçınmaları önerilmelidir. • Günde tek doz 30 mg mirtazapin, var farin tedavisi gören hastalarda küçük fakat istatistiksel olarak anlamlı düzeyde uluslarası normalize edilmiş oran ( INR) artışına yol açmıştır. Daha yüksek doz mirtazapinin daha fazla etki oluşturma olasılığı göz ardı edilemez. Varfarin ile mirtazapinin birlikte kullanımında INR izlenmesi önerilir. • QT uzaması ve/veya ventriküler aritmi (örn. Torsades de Pointes) riski, QTc aralığını uzatan ilaçların (örn. bazı antipsikotikler ve antibiyotikler) eş zamanlı kullanımı ile artabilir.

Farmakokinetik etkileşimler: • CYP3A4 indükleyicileri olan karbamazepin ve fenitoin ile mirtazapin klerensi yaklaşık iki kat artar, bu da ortalama plazma mirtazapin konsantrasyonunda sırasıyla %60 ve %45 oranında azalmaya yol açar . Karbamazepin ya da diğer hepatik metabolizma indükleyicileri (rifampisin gibi) mirtazapin tedav isine eklendiğinde, mirtazapin dozunun artırılması gerekebilir. Bu ilaçlar ile tedavi kesildiğinde, mirtazapin dozunun azaltılması gerekebilir. • Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile eşzamanlı kullanımda mirtazapinin plazma doruk düzeyler i ve Eğri Al tındaki Alan (EAA) değ eri sırasıyla yaklaşık %40 ve %50 artırmıştır. • Simetidin (CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4’ün zayıf inhibitörü) ile birlikte mir tazapin kullanıldığında mirtazapinin ortalama plazma konsantrasyonu %50’den daha fazla artabilir. Dikkatli olunmalı ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri, HIV proteaz inhibitöleri, azol antifungaller, eritromisin, simetidin veya nefazodon ile mirtazapin e şzamanlı kullanıldığında doz azaltılmalıdır. • Etkileşim çalışmaları, mirtazapinin paroksetin, amitriptilin, risperidon veya lityum ile eş zamanlı tedavisi üzerinde ilişkili herhangi bir farmakokinetik etki göstermemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyonda endikasyon bulunmamaktadır; bu popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doktorlar, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınları etkili bir doğum kontrol yönt emi kullanmaları konusunda yönlendirmelidir.

Gebelik dönemi Mirtazapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen yeterli veri bulunmamaktadır. Mirta zapinin gebe kadınlarda kullanılmasına ilişkin sınırlı veriler, konjenital malformasyon riskinde artış olduğunu göstermemiştir. Hayva nlar üzerinde yapılan çalışmalar, klinik olarak anlamlı hiçbir teratojenik etki göstermemiştir, ancak gelişimsel toksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Epidemiyolojik veriler gebelikte, özellikle gebeliğin son zamanlarında, selektif serotonin geri- alım inhibitörleri (SSRI’lar) kullanımının yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon (PPHN) riskini arttırabileceğini göstermekt edir. PPHN ve mirtazapin kullanı mı arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmala r yapılmamış olmasına rağmen, ilgili etki mekanizması (serotonin konsantrasyonlarında artış) göz önüne alındığında potansiyel risk göz ardı edilemez.

Gebe kadınlara reçete edilirken dikkatli olmak gerekmektedir. Eğer ZESTAT doğuma veya doğumdan kısa bir s üre öncesine kadar kull anılırsa, olası kesilme etkileri göz önünde bulundurularak yenidoğanın doğumdan sonra izlenmesi önerilir.

ZESTAT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi Hayvan çalışmalarında ve insa nlardaki sınırlı veriler, mirtazapinin anne sütüne çok az miktarlarda geçtiğini göstermiştir. Bebeğin emzirerek beslenmesi/beslen memesi veya ZESTAT tedavisine devam edilmesi/edilmemesi kararı, anne sütünün bebe ğe faydası ve ZESTAT tedavisinin anneye faydaları hesaba katılarak verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite Hayvanlar üzerinde yapılan klinik olmayan üreme toksisit esi çalışm aları fertilite üzerinde herhangi bir etkisi olduğunu göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZESTAT, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif veya orta derecede etkilemektedir. ZESTAT, konsantrasy onu ve uyanıklığı bozabilir (özellikle tedav inin başlangıç evresinde). Hastalar, motorlu araç veya hareketli makinelerin kullanımı gibi dikkat ve iyi kon santrasyon gerektiren, tehlike potansiyeli bulunan işlerden kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Depresyondaki hastalarda hastalığın kendisi ile ilişkili birçok semptom ortaya çıkar. Bu nedenle bazen bu semptomların hastalığın kendisine mi ait olduğu yoksa ZESTAT tedavisinin sonucu olarak mı geliştiğinin belirlenmesi güçtür.

Güvenlilik profilinin özeti Somnolans, sedasyon, ağız kuruması, kilo artışı, iştah artışı, sersemlik ve yor gunluk, plasebo- kontrollü, randomize çalışmalarda, mirtazapin ile tedavi edilen hastaların %5’inden fazlasında meydana gelen, en sık bildirilen advers reaksiyonlardır (aşağıya bakınız).

Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), büllö z dermatit ve eri tema multiforme dahil şiddetli kutanöz advers reaksiyonların (SCARs), ZESTAT tedavisi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların listesi Hastalarda yapılan tüm plasebo -kontrollü, randomize çalışmalar (majö r depr esif bozukl uk dışındaki endikasyonlarda yapılanlar dahil) mirtazapinin advers reaksiyonları bakımından değerlendirilmiştir. Meta-analizde, planlanan tedavi süresi en fazla 12 hafta olan ve günde 60 miligrama varan mirtazapin dozları verilen 1501 hast ayla (134 kişi-yılı) plasebo verilen 850 hastanın (79 kişi-yılı) yer aldığı 20 çalışma ele alınmıştır. Bu çalışmaların uzatma dönemleri, plasebo tedavisiyle karşılaştırılabilirliğin devam ettirilmesi amacıyla alınmamıştır.

Klinik çalışmalardaki mirtaza pin tedavisi sırasında, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlam taşıyacak şekilde daha fazla görülen advers olaylarla, bizzat hastalar tarafından bildirilen advers olayların kategorize edilmiş insidanslarını göstermektedir. Spontan bildirimlerden adve rs reaksiyonların sı klığı, bu olayların klinik araştırmalarda bildirim oranına dayanır. Plasebo -kontrollü, randomize çalışmalarda olmayan vakaların spontan bildirimlerinden mirtazapin ile advers reaksiyon sıklığı ‘bilinmiyor’ olarak sınıflandırılmıştır.

ZESTAT kullanıcılarında bildirilmiş olan advers ilaç reaksiyonlarının listesi, aşağıda verilmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.00 0), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Kemik iliği depresyonu (granülositopeni, agranülositoz, aplastik anemi trombositopeni), eozinofili

Endokrin hastalıkları Bilinmiyor: Uy gun olmayan antidiüretik hormon salınımı, hiperprolaktinemi (ve ilgili semptomlar örneğin galaktore ve jinekomasti)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Kilo artışı1, iştah artışı1 Bilinmiyor: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Anormal rüyalar, konfüzyon, anksiyete2,5, uykusuzluk3,5

Yaygın olmayan: Kabuslar 2, mani, ajitasyon2, halü sinasyonlar, psikomotor huzursuzluk (akatizi, hiperkineziyi içermektedir) Seyrek: Saldırganlık Bilinmiyor: İntihar düşüncesi6, intihar davranışı6, uyurgezerlik

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Somnolans1,4, sedasyon1,4, baş ağrısı Yaygın: Letarji1, sersemlik, tremor, amnezi8 Yaygın olmayan: Parestezi2, huzursuz bacak, senkop Seyrek: Miyoklonus Bilinmiyor: Konvülsiyonlar (travmalar), serotonin sendromu, oral parestezi, dizartri

Vasküler hastalıklar Yaygın: Ortostatik hipotansiyon Yaygın olmayan: Hipotansiyon2

Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın: Bulantı3, diyare2, kusma2, konstipasyon1 Yaygın olmayan: Oral hipoestezi Seyrek: Pankreatit Bilinmiyor: Ağızda ödem, tükürük salgısında artış

Hepato-bilier hastalıklar Seyrek: Serum transaminazlarında yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Ekzantem2 Bilinmiyor: Stevens -Johnson sen dromu, bülloz der matit, eri tema multiforme, toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS).

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Artralji, miyalji, sırt ağrısı1 Bilinmiyor: Rabdomiyoliz7

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Bilinmiyor: Üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları Bilinmiyor: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Periferik ödem1, yorgunluk Bilinmiyor: Genel ödem, lokal ödem

Araştırmalar Bilinmiyor: Kreatin kinaz artışı

1 Klinik çalışmalarda bu olaylar mirtazapin tedavisi sırasında, plasebo kullanılmasına kıyasla

istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sık görülmüştür.

2 Klinik çalışmalarda bu olayl ar mirtazapin tedavisi sırasında, plasebo kullanılmasına kıyasla

daha sık görülmüştür, ancak istatistiksel olarak anlamlı değildir.

3 Klinik çalışmalarda bu olaylar plasebo tedavisi sırasında, mirtazapin tedavisine kıyasla

istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sık görülmüştür.

4 N.B. dozun azaltılması genellikle, somnolans/sedasyonun daha az görülmesiyle

sonuçlanmaz, ancak antidepresan etkinliğini riske atabilir.

5 Antidepresanlarla tedavi sırasında genel olarak, anksiyete ve uykusuzluk (depresyona a it

semptomlar olabilen) gelişebilir veya şiddetlenebilir. Mirtazapin tedavisi sırasında anksiyete ve uykusuzluk gelişimi veya şiddetlenmesi bildirilmiştir.

6 Mirtazapin tedavisi sırasında veya tedavinin bırakılmasından sonra erken dönemde, intihar

düşünceleri ve intihar davranışları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

7 Serotonin sendromu ve çoklu ilaç doz aşımı ile birlikte rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.

Sonrasında mirtazapin ile nedensel bir ilişki tespit edilememiştir.

8 Çoğu vakada, hastalar ilacın kesilmesinden sonra iyileşmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers rea ksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tek başına ZESTAT doz aşımı na ilişkin varolan deneyim, semptomların genellikle hafif olduğunu göstermektedir. Merkezi sinir sistemi depresyonu ile birlikte orya ntasyon bozukluğu ve uza mış sedasyon, beraberinde taşikardi ve hafif hiper ya da hipotansiyon bildirilmiştir. Bununla birlikte, özellikle karışık doz aşımlarında ve tedavi edici dozdan çok yüksek dozlarda daha ciddi (ölümü de içeren) sonu çlarla karşılaşma olasıl ığı vardır. Bu vakalarda QT uzaması ve Torsades de Pointes de bildirilmiştir.

Doz aşımı olgularında, yaşamsal işlevler için uygun s emptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. EKG monitörizasyonu yapılmalıdır. Aktif kömür veya gastrik lavaj da düşünülmelidir.

Pediyatrik hastalarda doz aşımı durumunda, yukarıda yetişkinler için anlatılan uygun işlemler yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Diğer antidepresanlar ATC Kodu: N06AX11

Etki mekanizması/farmakodinamik etkiler: Mirtazapin, merkezi noradrenerjik ve serotonerjik sinir iletimini artıran, merkezi etkili bir presinaptik α2-antagonistidir. Serotonerjik nörotransmisyon artışı , özellikle 5 -HT1 reseptörleri aracılığıyla gerçekleşir çünkü mirtazapin hem 5-HT2 hem de 5-HT3 reseptörlerini bloke eder. Mirtazapinin her iki enantiomerinin de anti depresif etkiye katkıda bulunduğu kabul edilmektedir; S(+) enantiomeri α2 ve 5-HT2 reseptörlerini, R (-) enantiomeri ise 5-HT3 reseptörlerini bloke etmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik: Histamin H1 -antagonistik etki si, mirtazapinin sedatif etkisi ile ilişkilidir. Mirtazapinin antikolinerjik etkisi pratik olarak yoktur ve tedavi e dici dozlarda ka rdiyovasküler sistem üzerinde yalnızca sınırlı etkisi (örn: ortostatik hipotansiyon) vardır.

ZESTAT’ın (mirtazapin) QTc aralığı üzerine etkisi, randomize, plasebo ve moksifloksasin kontrollü, 45 mg’lık genel kullanım dozu ve 75 mg’lık sup ra terapötik doz a lan 54 sağlıklı gönüllünün dahil edildiği bir klinik çalı şmada değerlendir ilmiştir. Doğrusal Emax modeli, QTc aralıklarının uzamasının, klinik olarak anlamlı bir uzama için eşik değerin altında kaldığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon: Yaşları 7 – 18 arasında değişen ve majör depresif boz ukluğu olan çocuk larda (n=259) esnek doz kullanılarak yapılan ve ilk 4 hafta boyunca 15 -45 mg mirtazapin, sonraki 4 hafta boyunca 15, 30 veya 45 mg mirtazapin verilen; çift -kör, pla sebo-kontrollü, randomize iki çalışmada, mirtazapinle plasebo arasında prim er ve tüm sekonde r sonlanım noktaları bakımından istatistiksel anlama sahip hiçbir fark ortaya konulamamıştır. Plasebo verilen çocukların % 5,7’sine karşılık ZESTAT verilen çocukların % 48,8’inde istatistiksel anlama sahip (% 7 veya daha fazla) kilo artışı gözlenmiştir. ZESTAT grubunda ürtiker (% 6,8’e karşılık % 11,8) ve hipertrigliseridemi de (% 0’a karşılık % 2,9), plasebo grubundakinden daha fazla görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Emilim: ZESTAT ağız yolun dan alındıktan son ra etkin bileşik olan mirtazapin, hızlı ve iyi absorbe edilmektedir (biyoyararlanım ≈ %50). Plazma doruk konsantrasyonuna yaklaşık 2 saat sonra ulaşılır. Gıda alımının mirtazapinin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.

Dağılım: Mirtazapinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %85 düzeyindedir.

Biyotransformasyon: Ana biyotransformasyon yolları demetilasyon, oksidasyon ve izleyen konjügasyondur. İnsan karaciğer mikrozomlarından elde edilen in vitro verilere göre , mirtazapinin 8 -hidroksi metabolitinin oluşumunda sitokrom P450 enzimlerinden CYP2D6 ve CYP1A2, N-demetil ve

N-oksit metabolitlerinin olu şumunda CYP3A4 enzimi görev al maktadır. Demetil metaboliti farmakolojik olarak aktif olup, ana bileşik ile aynı farmakokinetik özelliklere sahiptir.

Eliminasyon: Mirtazapin yaygın olarak metabolize olur ve birkaç gün içerisinde idrar ve feçes ile atılır. Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 20 -40 saattir; 65 saate kadar devam eden daha uzun yarılanma ömrü değerleri nad iren bildirilmiştir ve genç erkekle rde daha kısa yar ılanma ömrü izlenmektedir. Eliminasyon yarılanma ömrü günde tek doz kullanıma uygundur. Kararlı kan konsantrasyonuna 3-4 gün sonra ulaşılır ve bundan sonra birikim olmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Mirtazapinin farmakokinetiği önerilen doz aralığında doğrusaldır.

Özel popülasyonlar: Mirtazapin klerensi, böbrek ya da karaciğer yetmezliğinin sonucu olarak azalabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi , tekrarlanan doz toksis itesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi çalışmaları temel alındığında; klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

Sıçan ve tavşanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, herhangi b ir teratojenik etki gözlenm emiştir. İnsanlardaki maksimum terapötik maruziyete kıyasla sıçanlarda bunun iki katı siste mik maruziyette, laktasyonun ilk üç günü sırasında sıçanlarda implantasyon sonrası kayıplarda artış, yavruların doğum ağırlığında azalma v e hayatta kalan y avru sayısında azalma gözlenmiştir.

Mirtazapin, bir dizi gen mutasyonu, kromozomal ve DNA hasarı testinde genotoksik etkiye neden olmamıştır. Sıçan karsinojenite çalışmasında bulunan tiroid bezi tümörleri ve bir fare karsinojenite çalışmasında bulunan hepatoselüler neoplazmaların, hepatik enzim indükleyicilerinin yüksek dozları ile uzun süreli tedavi ile ilişkili, t üre özgü ve nongenotoksik yanıtlar olduğu düşünülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon Mannitol (E421) Mikrokristalize selüloz Aspartam (E951) Çilek guarana aroması Nane aroması Kolloidal anhidr silika Magnezyum stearat

Saflaştırılmış su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren Alu/Alu folyo ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Aurobindo Pharma Limited Haydarabad / Hindistan lisansıyla Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş. Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak /Sarıyer/İstanbul Tel: 0212 336 84 00 Fax: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.09.2008 Yeni ruhsat tarihi: 10.10.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ