LAMICTAL DC 200 mg Çözünür/Çiğneme Tableti (30 Tablet)

Kaynak: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) onaylı doküman. Onay tarihi: 03/06/2022.

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LAMICTAL DC 200 mg çözünür / çiğneme tableti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her tablet 200 mg lamotrijin içerir.

Yardımcı maddeler: Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Çözünür çiğneme tableti.

Herbir yüzü beyaz- beyazımsı, kuş üzümü kokulu, çentiksiz, yuvarlak hafif köşeli tabletin bir tarafında “GSEC5” baskısı diğer tarafında “200” yazısı vardır. Tabletler hafif benekli olabilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Epilepsi Adölesanlar ve Yetişkinler (12 yaş üzeri) LAMICTAL epilepsi tedavisinde, parsiyel nöbetlerde ve tonik- klonik nöbetleri ve Lennox- Gastaut Sendromu i le ilişkili nöbetleri de içeren generalize nöbetlerde, ek tedavi veya monoterapi olarak endikedir.

Çocuklar (2 - 12 yaş arası) LAMICTAL epilepsi tedavisinde, parsiyel nöbetlerde ve tonik- klonik nöbetleri ve Lennox- Gastaut Sendromu ile ilişkili nöbetleri de içeren generalize nöbetlerde, ek -tedavi olarak endikedir.

Ek tedavi s ırasında epile ptik kontrol sağla ndıktan sonra beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar (AEİ’lar) bırakılabilir ve hastalar LAMICTAL monoterapisine devam edebilir.

LAMICTAL tipik absans nöbetlerinin tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

Çocuklarda hesaplanan günlük doz 2,5 mg’dan az ise lamotrijin kullanılmamalıdır.

Bipolar Bozukluk Yetişkinler (18 yaş ve üzeri) LAMICTAL, bipolar bozukluğu olan hastalarda, özellikle depresif atakla rı önleyerek, duygudurum ataklarının önlenmesinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji: Hesaplanan lamotrijin dozu (sadece epilepsi tedavisinde) çocuklarda veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım için tam tablet sayısına eşdeğe r değilse uygulanacak doz daha düşük miktarda ilaç içeren tam tablet sayısına eşitlenir.

Tedaviye yeniden başlama Hekimler, daha önce herhangi bir nede nden dolayı LAMICTAL’i ke sen hastalarda yeniden LAMICTAL’e başlayacakları zaman idame doza kadar doz art ırımına gerek olup olmadığını değerlendirmelidir, çünkü ciddi döküntü riski yüksek başlangıç dozlarıyla ve LAMICTAL için önerilen doz artırımının atlanmasıyla ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.4). Bir önceki dozdan sonra geçen süre ne kadar uzunsa, idame doza ulaş mak için gereken doz artırımı konusunda o kadar f azla dikkat gereklidir. LAMICTAL’in kesilmesinden sonra geçen süre 5 yarı ömrü geçerse ilaç miktarı uygun program doğrultusunda idame dozuna kadar artırılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Daha önceki LAMICTAL tedavisi döküntü nedeniyle kesilen hastalarda, potansiyel yararı, riskinden açıkça daha fazla değilse, LAMICTAL’in yeniden başlanması önerilmemektedir.

Epilepsi Önerilen doz arttırımı ve idame dozlar 12 yaş ve üzeri adölesanlar ve yetişkinler için Tablo 1’de ve 2 ila 12 yaş arasındaki adölesanslar ve çocuklar için Tablo 2’de verilmektedir . Döküntü riskinden dolayı, başlangıç dozu ve bunu izleyen doz artışı aşılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

LAMICTAL monoterapisine geçmek için beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar bırakıldığında veya lamotrijin içeren tedavi rejimlerine diğer antiepile ptik ilaçlar eklendiğinde lamotrijin farmakokinetiği üzerine olabilecek etkiler dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Adölesanlar ve Yetişkinler (12 yaş üzeri) (bkz. Tablo 1) Epilepsi monoterapisinde doz: Monoterapide LAMICTAL başlangıç dozu ilk iki haf ta için günde bir kez 25 mg, taki p eden iki hafta için günde bir kez 5 0 mg'dır. Daha sonra, opt imal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 50 - 100 mg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 100 - 200 mg/gün'dür. Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmak için 500 mg/gün LAMICTAL'e ihtiyaç duyarlar.

Başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı döküntü riski nedeniyle atlanmamalıdır. (bkz. Bölüm

4.4).

Epilepsi ek tedavisinde doz: Valproatı tek başı na veya başka herhangi b ir antiepileptik ilaçla birlikte alan has talarda, LAMICTAL başlangıç dozu ilk iki hafta için gün aşırı 25 mg, taki p eden iki hafta için günde bir kez 25 mg'dır. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 25 - 50 mg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu gü nde bir kez veya iki doza bölünm üş olarak 100 - 200 mg/gün'dür.

Diğer antiepileptik ilaçlarla (valproat har iç) veya antiepileptik ilaçlar olmaksızın lamotrijin glukuronidasyonunu indükleyen antiepileptik ilaçları veya diğer ilaçları (bkz. Bölüm 4.5) birlikte alan hastalarda, LAMICTAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 50 mg, takip eden iki hafta i çin iki doza bölünmüş olarak 100 mg/gün'dür. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 100 mg art ırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu iki doza bölünmüş olarak 200 - 400 mg/gün'dür.

Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmak için 700 mg/gün LAMICTAL'e ihtiyaç duyarlar.

Lamotrijin glukuronidasyonunu belirgin olarak indüklemeyen veya inhibe etmeyen ilaçları alan hastalarda, LAMICTAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 25 mg, takip eden iki hafta için günde bir kez 50 mg’dır (bkz. Bölüm 4.5). Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 50 - 100 mg artırılmalıdır . Optimal cevabı almak için idame doz günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 100 - 200 mg/gün’dür.

Tablo 1: Epilepsi tedavisi gören 12 yaş üzeri yetişkinler için önerilen tedavi rejimi Tedavi rejimi Hafta 1 – Hafta 3 - 4 İdame Dozu Monoterapi 25 mg (günde bir kez) 50 mg (günde bir kez) 100 - 200 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak) İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftada maksimum 50 - 100 mg artırılabilir.

Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmak için 500 mg/gün'e ihtiyaç duyarlar. Valproat ile ek tedavi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü – bkz. Bölüm 4.5) Birlikte alınan ilaçlara bakılmaksızın valproat ile ek tedavi 12,5 mg (gün aşırı 25mg) 25 mg (günde bir kez) 100 - 200 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftada maksimum 25 - 50 mg artırılabilir.

Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi valproat olmadan aşağıdakilerle kullanılmalıdır:

Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin Lopinavir/ritonavir

50 mg (günde bir kez) 100 mg (ikiye bölünmüş dozlarda)

200 - 400 mg (iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftada maksimum 100 mg artırılabilir.

Bazı hastalar beklenen cevaba ulaşmak için 700 mg/gün'e ihtiyaç duyarlar. Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri olmadan ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonun u anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçlarla birlikte uygulanmalıdır 25 mg (günde bir kez) 50 mg (günde bir kez) 100 - 200 mg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş)

İdame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftada maksimum 50 - 100 mg artırılabilir. LAMICTAL ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ’ları alan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5), LAMICTAL ile valproat birlikte alınırken önerilen tedavi rejimi uygulanmalıdır.

Döküntü riski nedeniyle başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı aşılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Çocuklar (2 - 12 yaş arası) (bkz. Tablo 2) Tipik absans nöbetinde monoterapi olarak lamotrijin başlanmasında başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir ya da iki kez uygulanmak üzere toplam 0,3 mg/kg/gün olup sonraki 2 hafta günde bir ya da iki kez uygulanmak üzere toplam 0,6 mg/kg/gün doz ile sürdürülür. Ardından doz her 1-2 haftada olmak üzere en fazla 0 ,6 mg/kg artırılarak op timal doza ulaşılır. Genellikle optimal yanıtın alındığı idame dozu günde 1 ya da iki kez olmak üzere toplam 1-10 mg/kg/gün olmaktadır; tipik absans nöbeti olan bazı hastalarda i stenen yanıtın alınması için daha yüksek dozlar gerekebilir.

Valproatı tek başına veya başka herhangi bir antiepileptik ilaçla birlikte alan hastalarda, LAMICTAL başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 0,15 m g/kg/gün, takip eden iki hafta için günde bir kez 0 ,3 mg/kg/gün'dür. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 0 ,3 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 200 mg/gün olmak üzere günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 1-5 mg/kg/gün'dür.

Diğer antiepileptik ilaçlarla (valproat hariç) veya antiepileptik ila çlar olmaksızın lamotrijin glukuronidasyonunu indükleyen antiepileptik ilaçları veya diğer ilaçları (bkz. Bölüm 4.5) birlikte alan hastalar da, LAMICTAL başlangıç dozu ilk iki ha fta için iki doza bölünmüş olarak 0,6 mg/kg/gün, takip eden iki hafta için iki doza bölünmüş olarak 1,2 mg/kg/gün'dür. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 1 ,2 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maks imum 400 mg/gün olmak üzere iki doza bölünmüş olarak 5 - 15 mg/kg/gün'dür.

Lamotrijin glukuronidasyonunu belirgin olarak indüklemeyen veya inhibe etmeyen ilaçla rı alan hastalarda, LAMICTAL başlangıç dozu ilk iki haft a için günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 0,3 mg/kg/gün, takip eden iki hafta için günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 0,6 mg/kg/gün’dür. Daha sonra optimal cevabı alana kadar doz he r 1 - 2 haftada maksimum 0,6 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 200 mg/gün olmak üzere günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 1 - 10 mg/kg/gün’dür.

Terapötik dozun devam ettiğinden emin olmak için çocuğun ağırlığı iz lenmeli ve ağırlık değiştikçe doz gözden geçirilmelidir.

Tablo 2: Epilepsi tedavisi gören 2 -12 yaş arası çocuklar için kombine ilaç tedavisinde önerilen tedavi rejimi (mg/kg vücut ağırlığı/gün olarak toplam günlük doz)** Tedavi rejimi Hafta 1 – Hafta 3 - 4

İdame Dozu Tipik absans nöbetinde monoterapi 0,3 mg/kg (günde bir kez ya da iki doza bölünmüş) 0,6 mg/kg (günde bir kez ya da iki doza bölünmüş)

1 - 10 mg/kg

(günde bir kez ya da bölünmüş iki doz)

İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 - 2 haftada maksimum 0,6 mg/kg/gün artışlarla maksimum idame doz 200 mg/gün olmak üzere arttırılabilir Valproat ile ek tedavi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü – bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi, birlikte alınan diğer ilaçlara bakılmaksızın valproat ile kullanılmalıdır

0,15 mg/kg* (günde bir kez)

0,3 mg/kg (günde bir kez)

1 - 5 mg/kg

(günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 - 2 haftada maksimum 0,3 mg/kg/gün artışlarla; maksimum idame doz 200 mg/gün olmak üzere arttırılabilir.

Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi valproat olmadan aşağıdakilerle kullanılmalıdır:

Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin Lopinavir/ritonavir

mg/kg/gün (iki doza bölünmüş) mg/kg/gün (iki doza bölünmüş )

5 - 15 mg/kg

(Günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 - 2 haftada maksimum 1,2 mg/kg/gün artışlarla; maksimum idame doz 400 mg/gün olmak üzere arttırılabilir.

Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri olmadan ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonu -nu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçlarla birlikte uygulanmalıdır 0,3 mg/kg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) 0,6 mg/kg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) 1-10 mg/kg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) İdame duruma ulaşmak için optimal yanıt alınana kadar doz, her 1 - 2 haftada maksimum 0,6 mg/kg/gün artışlarla; maksimum idame doz 200 mg/gün olmak üzere arttırılabilir.

Lamotrijin ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ’ları alan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5) lamotrijin ile valproat birlikte alınırken önerilen tedavi rejimi uygulanmalıdır. *Eğer valproat kullanan hastalarda hesaplanan günlük doz 2,5 mg ila 5 mg arasındaysa, ilk iki hafta boyunca gün aşırı 5 mg alınabilir. Valproat alan hastalarda hesaplanan günlük doz 2,5 mg’dan az ise lamotrijin kullanılmamalıdır. Çözünür/çiğneme tabletleri kısmi miktarlarda vermeye ÇALIŞMAYINIZ. ** Hesaplanan lamotrijin dozuna tam tabletler kullanılarak ulaşılamıyorsa, doz en yakın düşük dozdaki tam tablete yuvarlanmalıdır. Döküntü riski nedeniyle başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı aşılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Terapötik dozun idame edildiğinden emin olmak için, çocuğun ağırlığı izlenmeli v e ağırl ık değişimi olması durumunda doz değerlendirilmelidir. 2 - 6 yaş arasındaki hastal arın önerilen en yüksek idame dozuna ihtiyaç duymaları beklenir.

Ek tedavi sırasında epileptik kontrol sağlandıktan sonra ber aberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar (AEİ’lar) bırakılabilir ve hastalar LAMICTAL monoterapisine devam edebilir.

2 yaşın altındaki çocuklar:

Lamotrijin, 2 yaşın altındaki çocuklarda monoterapi veya 1 aylıktan daha küçük çocuklarda ek tedavi olarak incelen memiştir. Lamotrijinin 1 aylık ila 2 yaş a rasındaki çocuklarda p arsiyel nöbetlerin ek tedavisinde güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Klinik Çalışmalar). Bu nedenle, LAMICTAL’in iki yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Bipolar Bozukluk Yetişkinler (18 yaş ve üzeri) Döküntü riski nedeniyle başlangıç dozu ve sonraki doz artırımı aşılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

LAMICTAL, ileride depresif atak gelişme riski bulunan bipolar hastalarda kullanım için önerilmektedir.

Depresif atakların tekrarlanmasını önlemek için aşağıdaki geçiş rejimi izlenmelidir. Geçiş rejimi, altı hafta boyunca lamotrijin dozunu bir idame stabilizasyon dozuna artırmayı içermektedir (bkz. Tablo 3). Bundan sonra klinik olarak endike ise diğer psikotropik ve/veya antiepileptik ilaçlar kesilebilir (bkz.Tablo 4).

Manik atakların önlenmesi için ek tedav i ya pılması düşünülmelidir, çünkü manik ata klarda LAMICTAL’in etkinliği kesin olarak belirlenmemiştir.

Tablo 3: Bipolar bozukluk tedavisi gören yetişkinler için (18 yaş ve üstü) idame toplam günlük stabilizasyon dozuna ulaşmak için önerilen doz artırımı

Tedavi rejimi Hafta 1 - 2

Hafta 3 - 4

Hafta 5 Hedef stabilizasyon dozu (Hafta 6)**

a) Valproat ile ek tedavi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü – bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi, birlikte alınan diğer ilaçlara bakılmaksızın valproat ile kullanılmalıdır

12,5 mg

(gün aşırı 25 mg)

25 mg

(günde bir kez)

50 mg

(günde bir kez veya iki doza bölünmüş)

100 mg

(günde bir kez veya iki bölünmüş dozda)

(klinik yanıta göre maksimum günlük doz 200 mg) b) Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi valproat olmadan aşağıdakilerle kullanılmalıdır: Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin Lopinavir/ritonavir

50 mg/gün

(günde bir kez)

100 mg/gün

(iki doza bölünmüş)

200 mg/gün

(iki doza bölünmüş)

6. haftada 300

mg/gün, optimum yanıt almak için gerekliyse 7. haftada 400 mg/güne artırılır.

(iki bölünmüş dozda)

c) Lamotrijin monoterapisi VEYA Valproat olmadan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri olmadan ek tedavi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçlarla birlikte uygulanmalıdır

25 mg/gün

(günde bir kere)

50 mg/gün

(günde bir kez veya iki bölünmüş dozda)

100 mg/gün

(günde bir kez veya iki bölünmüş dozda)

200 mg/gün

(günde bir kez veya iki bölünmüş dozda)

(100-400 mg/gün klinik çalışmalardaki doz aralığı)

NOT: LAMICTAL ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ’ları alan hastalarda, LAMICTAL ile valproat birlikte alınırken önerilen doz artırımı uygulanmalıdır.

** Hedef stabilizasyon dozu klinik cevaba göre ayarlanır.

a) Lamotrijin glukuronidasyon inhibitörleri ile ek tedavi, örneğin Valproat Valproat gibi glukuronidasyonu inhibe eden ilaçları birlikte alan hastalarda LAMICTAL başlangıç dozu ilk iki hafta için gün aşırı 25 mg, takip eden iki hafta için günde bir kez 25 mg’dır. Doz, 5. haftada günde bir kez (veya iki doza bölünmüş olarak) 50 mg’a artırılmalıdır. Optimal cevabı a lmak için he def doz, günde bir kez veya iki doz a bölünmüş olarak 100 mg/gün’dür. Ancak, klinik cevaba bağlı olarak, maksimum günlük doz 200 mg’ a kadar artırılabilir.

b) Valproat gibi inhibitörleri ALMAYAN ha stalarda lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ile ek tedavi. Bu doz rejimi fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton, primidon ve lamotrijin glukuronidasyonunu indüklediği bilinen diğer ilaçlarla kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Halen lamotrijin glukur onidasyonunu indükleyen ilaçl arı alan ve valpro at ALMAYAN hastalarda, LAMICTAL başlangıç dozu i lk i ki hafta için günde bir kez 50 mg, takip eden iki hafta için iki doza bölünmüş olarak 100 mg/gün’dür. Doz, 5. haftada iki doza bölünmüş olarak 200 mg/gün’e a rtırılmalıdır. Doz, 6. haftada 300 mg/gün’e art ırılabilir, a ncak optimal cevabı almak için gerekliyse hedef doz, 7. haftadan itibaren verilebilen iki doza bölünmüş olarak 400 mg/gün’dür.

c) LAMICTAL ile monoterapi veya lamotrijin glukuronidasyonunu anlaml ı d erecede inh ibe etmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçları alan hastalarda ek tedavi LAMICTAL başlangıç doz u ilk iki hafta için günde bir kez 25 mg, takip eden iki hafta için günde bir kez (v eya iki doza bölünmüş olarak) 50 mg’dır. Doz, 5. haftada 100 mg/gün’ e artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için hedef doz günde bir kez veya iki doza bölünmüş ol arak 200 mg/gün’dür. Bununla birlikte, 100 - 400 mg’lık doz aralığı klinik çalışmalarda kullanılmıştır.

Hedef günlük idame stabilizasyon dozuna ulaşıldığında a şağıdaki doz şemasında belirtildiği gibi diğer psikotropik ilaçlar kesilebilir (bkz. Tablo 4).

Tablo 4: Bipolar bozuklukta birlikte kullanılan psikotropik veya antiepileptik ilaçların kesilmesini takiben toplam günlük idame stabilizasyon dozu

Tedavi rejimi Mevcut Lamotrijin stabilizasyon dozu (kesilmeden önce) Hafta 1 Hafta 2 Hafta 3’ten itibaren* a) Valproat’ın kesilmesi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü – bkz. Bölüm 4.5), lamotrijin orijinal dozuna göre Valproat’ın kesilmesi durumunda, stabilizasyon dozu, 100 mg/haftayı aşmayacak şekilde iki katına çıkarılır

100 mg/gün 200 mg/gün

Bu dozu devam ettirin (200 mg/gün) (iki doza bölünmüş) 200 mg/gün 300 mg/gün 400 mg/gün Bu dozu devam ettirin (400 mg/gün)

b) Lamotrijin glukuronidasyon indükleyicilerinin kesilmesi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü – bkz. Bölüm 4.5), lamotrijin orijinal dozuna göre Bu doz rejimi aşağıdakiler kesildiğinde kullanılmalıdır:

Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin Lopinavir/ritonavir

400 mg/gün 400 mg/gün 300 mg/gün

200 mg/gün 300 mg/gün 300 mg/gün 225 mg/gün 150 mg/gün

200 mg/gün 200 mg/gün 150 mg/gün 100 mg/gün c) Lamotrijin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen ilaçların kesilmesi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi Lamotrijin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen ilaçların kesilmesi durumunda kullanılmalıdır. (bkz. Bölüm

4.5)

Doz artırımında elde edilen hedef dozu devam ettirin (200 mg/gün)

(iki doza bölünmüş)

(100 - 400 mg doz aralığı) NOT: LAMICTAL ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ’ları alan hastalarda başlangıçta doz sabit tutularak klinik yanıta göre lamotrijin tedavisi ayarlanır. * Doz, gerekli olduğunda 400 mg/gün’e artırılabilir.

a) Lamotrijin glukuronidasyon inhibitörleriyle o lan ek tedavinin kesilmesini ta kiben, örneğin valproat: Valproatın kesil mesini takiben LAMICTAL dozu, orijinal hedef stabilizasyon dozunun iki katına çıkarılmalıdır ve bu düzeyde devam ettirilmelidir.

b) Lamotrijin glukuronidasyon indükleyic ileri ile ek tedavinin orijinal doza ba ğlı olarak kesilmesini takiben: Bu rejim fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton, primidon veya LAMICTAL glukuronidasyonunu indüklediği bilinen diğer ilaçlarla kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

LAMICTAL dozu, la motrijin glukuronidasyon indükleyici ajan kes ilirken 3 hafta boyunca kademeli olarak düşürülmelidir.

c) Lamotrijin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen ilaçların bırakılmasını takiben (bkz. Bölüm 4.5) Doz artırım programında ulaşılan hedef doz, diğer ilacın kesilmesi sırasında korunmalıdır. Bipolar bozukluğu olan hastalar da diğer ilaçların eklenmesinden sonra lamotrijin günlük dozunun ayarlanması: Diğer ilaçlar ın eklenmesinden sonra lamotr ijin günlük dozunun ayarlanması konusunda klinik deneyim yoktur. Ancak, ilaç etki leşim çalışmal arına dayanarak aş ağıdaki öneriler yapıla bilir (bkz.Tablo 5):

Tablo 5. Bipolar bozukluğu olan hastalarda diğer ilaçların eklenmesin den sonra LAMICTAL günlük dozunun ayarlanması:

Tedavi rejimi

Mevcut

LAMICTAL

stabilizasyon dozu (eklemeden önce) Hafta 1

Hafta 2

Hafta 3’ten itibaren

a) Valproat eklenmesi (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü – bkz. Bölüm 4.5), lamotrijin orijinal dozuna göre Bu doz rejimi, birlikte alınan ilaçlara bakılmaksızın valproat eklenmesi durumunda kullanılmalıdır

200 mg/gün 100 mg/gün Bu dozu devam ettirin (100 mg/gün) 300 mg/gün

mg/gün

Bu dozu devam ettirin (150 mg/gün) 400 mg/gün

mg/gün

Bu dozu devam ettirin (200 mg/gün) b) Valproat ALMAYAN hastalarda lamotrijin glukuronidasyon indükleyicilerin eklenmesi (bkz. Bölüm 4.5), lamotrijin orijinal dozuna göre Bu dozaj rejimi valproat olmadan aşağıdakilerle kullanılmalıdır: Fenitoin Karbamazepin Fenobarbiton Primidon Rifampisin Lopinavir/ritonavir

Veya diğer lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri (bkz. Bölüm 4.5) 200 mg/gün

mg/gün

mg/gün

400 mg/gün

150 mg/gün

mg/gün

mg/gün

300 mg/gün

100 mg/gün 100 mg/gün mg/gün 200 mg/gün c)Lamotrijin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçların ilave edilmesi (bkz. Bölüm 4.5) Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonunu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçlarla birlikte uygulanmalıdır Doz artırımında elde edilen hedef dozu devam ettirin (200 mg/gün)

(100-400 mg doz aralığında) NOT: LAMICTAL ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ’ları alan hastalarda, LAMICTAL ile valproat birlikte alınırken önerilen doz artırımı uygulanmalıdır.

Bipolar bozukluğu olan hastalarda LAMICTAL’in kesilmesi Klinik çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında LAMICTAL’in aniden ke silmesinden sonra advers olayların insidansı, şiddeti veya tipi ile ilgili artış olmamıştır. Bu nedenle, hastal ar, dozu adım adım azaltmadan LAMICTAL’i kesebilirler.

Uygulama sıklığı ve süresi: Uygulama sıklığı ve süresi hastaların durumuna, tedaviye vere ceği yanıta ve ilacın monoterapi şeklinde veya başka ilaçlarla birlikte alınıp a lınmayacağına bağlı olarak deği şir. Daha ayrıntılı bilgi için Tablo 1, 2, 3, 4 ve 5’e bakınız.

Uygulama şekli: Oral kullanım içindir.

LAMICTAL çözünür çiğneme tabletleri çiğnene bilir, az miktar su i çinde (en az tableti kaplayacak kadar) çözündürülebilir veya az miktar su ile bütün ola rak yutulabilir. Çözünür tabletleri/çiğneme tabletlerini kısmi miktarlarda vermeye ÇALIŞMAYINIZ.

Özel hasta popülasyonlarına ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği: LAMICTAL böbrek yetmezliği olan hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır. S on aşa mada böbrek yetmezliği olan hastalar için, LAMICTAL başlangıç dozları, hastaların eş zaman lı kullandığı ilaçlara dayandırılmalıdır; azaltılmış idame dozlar ı, belirgin böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar için etkili olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği: Başlangıç, artırma ve idame dozları, genel olarak karaciğer bozukluğu orta de recede (Child - Pugh derecesi B) olan hastalarda yaklaşık % 50 ve şiddetl i (Child -Pugh derecesi C) olanlarda yaklaşık % 75 azaltılmalıdır. Artırma ve idame dozları, klinik cevaba göre ayarlanmalıdır (bkz . Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon: Epilepsi tedavisinde:

2 yaşın altındaki çocuklar: 2 yaşın altındaki çocuklarda LAMICTAL kullanımıyla ilgili henüz

yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Bipolar bozukluk tedavisinde: Çocuklar ve adolesanlar (18 yaş altı ): LAMICTAL 18 yaş altı çocuk ve adolesan larda bipol ar bozuklukta kullanım için endike değildir (bkz . Bölüm 4.4). Randomize bir geri çekme çalışması anlamlı bir etkililik göstermediği ve intihar eğilimi bildirimlerinde artış olduğunu gösterdiği için, LAMICTAL’in 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üstü): Önerilen şemadan farkl ı doz ayarlaması g erekmemektedir. Bu yaş grubunda lamotrij inin farmakokinetiği, yaşl ı olm ayan yetişkin popülasyonundan anlamlı derecede farklılık göstermemektedir. (bkz. Bölüm 5.2)

Diğer: Hormonal kontraseptif alan kadınlar: Etinil östradiol/le vonorgestrel (30 mikrogram/150 mikrogram) kombinasyonunun kullanımı lamotrijinin klere nsini yaklaşık iki misli artırarak lamotrijin düzeylerinin azalmasına yol açmaktadır. Titrasy onu takiben , en yüksek terapötik yanıt a ulaşmak için lamotrijinin daha yüksek idame dozları (2 misli kadar) gerekebilir. İlaçsız haftada, lamotrijin düzeylerinde ik i misli artış gözlenmiştir. Dozla ilişkili advers olaylar göz ardı edilemez. Bu sebeple, ilk seçen ek tedavi olarak, ilaçsız hafta içermeyen bir kontrasepsiyon kullanılması (örneğin sürekli hormonal konstraseptifler veya hormonal olmayan metotlar) değerlendirilmelidir (bkz Bölüm 4.4 ve 4.5).

a) Halen hormonal kontraseptifleri alan hastalarda LAMICTAL’e başlanması: Oral kontrasepti fin lamotrijinin klerensini artırdığı gö sterilmişse de (bk z. Bölüm 4.4) sa dece hormonal kontraseptif kullanımına dayanarak LAMICTAL için önerilen doz artırım kılavuzunda ayarlama tavsiye edilmez. (bkz. Epilepsi için Tablo 1 ve Bipolar Bozukluk için Tablo 3) . Doz artırımı lamotrijinin lamotrijin glukuronidasyon inhibitör üne ekleni p eklenmediğine örn. valproat, lamotrijinin lamotriji n glukuroni dasyon i ndükleyicisine eklenip eklenmediğine, örn. karbamazepin, fenitoin,fenobarbital, primidon veya rifampin veya lamotrijinin valproat, karbamazepin, feni toin, fenobarbital, primidon veya r ifampisin olmaksızın eklenip eklenmediğine dayanarak önerilen kılavuzlara göre yapılmalıdır.

b) Halen LAMICTAL idame dozlarını alan ve lamotrijin gluk uronidasyon indükleyicilerini ALMAYAN hastalarda hormonal kontraseptiflerin başlanması: Çoğu durumda LAMICTAL idame dozunun iki misli kadar artırılması gerekecektir. (bkz. Bölüm

4.4 ve 4.5). Hormonal kontraseptif kullanımına başlanmasından sonra lamotrijin dozunun

bireysel klinik yanıta göre her hafta 50 i la 100 mg/gün artırılması önerilmektedir. Klinik yanıt daha yüksek doz artırımlarını desteklemedi ği sürece doz artırımları bu hız ı aşmamalıdır. Bazal lamotrijin konsantrasyonunun korunduğunu teyit etmek aç ısından, hormonal kontraseptiflere başlamadan önce ve başladı ktan sonr a, serum lamotrijin konsantrasyonlarının ölçülmesi düşünülmelidir. Gerekirse doz ayarla ması y apılmalıdır. Bi r haftalık inaktif tedavi ("ilaçsız hafta") içeren hormonal bir kontraseptif kullanan kadınlarda, aktif teda vinin 3. haftasında, yani hap döngüsünün 15. günü 21. günü arasında, serum lamotrijin düzeyi izlenmelidir. Bu sebeple, ilk seç enek t edavi olarak, i laçsız hafta içermeyen bir kontrasepsiyon kullanılması (örneğin sürekli hormonal konstr aseptifler veya hormonal olmayan metotlar) değerlendirilmelid ir (bk z. Bölüm 4.4 ve 4.5).

c) Halen LAMICTAL idame dozlarını alan ve lamotrijin glu kuronidasyon indükleyicileri ALMAYAN hastalarda hormonal kontraseptiflerin kesilmesi: Çoğu durumda LAMICTAL idame dozunun % 50 kadar azaltılması gerekecektir (bkz. Bölüm

4.4 ve 4.5). Klinik yanıt aksini ge rektirmedikçe, günlük lam otrijin dozunun 3 haftalık bir

periyotta kademeli şekilde her hafta 50 ila 100 mg (bir haftada en fazla toplam günlük dozun % 25’i oranı nda) düşürülmesi öneri lmektedir. Bazal lamotrijin konsantra syonunun korunduğunu teyit etmek açıs ından, hormonal kontraseptiflere başlamadan önce ve başladıktan sonra, serum lamotrijin konsantrasyonlarının ölçülmesi düşünülmelidir. Bir haftalık ina ktif teda vi ("ilaçsız hafta") içeren hormonal bir kontraseptif kullanmayı bırakmak isteyen kadınlarda, aktif tedavinin

3. haftasında, yani hap döngüsünün 15. günü 21. günü arasında, serum lamotrijin düzeyi

izlenmelidir.

d) Halen LAMICTAL idame dozlarını alan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ALAN hastalarda hormonal kontraseptiflerin başlanması ve kesilmesi: Lamotrijin için önerilen idame dozunda değişiklik yapılması gerekmeyebilir.

Atazanavir/ritonavir ile kullanım: Lamotrijin mevcut ataz anavir/ritonavir tedavisine ekl endiğinde, lamotrijinin önerilen doz artırma şemasında değişiklik yapılması gerekmez.

İdame dozunda , lamotrijin kullanırke n glukuronidasyon indükleyici kullanmayan hastalarda lamotrijin dozunun atazanavir/ritonavir eklendiğinde artı rılması y a da kesildiğ inde azaltılması gerekebilir. Lamotri jin doz ayarlamasının gerekliliğini g örmek için, atazanavir/ritonavir tedavisinin başla masından veya bırakılmasından önce ve 2 hafta içinde plazma lamotrijin izlemesi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Lopinavir/ritonavir ile kullanım: Lamotrijin mevcut lopinavir/ritonavir tedav isine eklendiğinde, lamotrijinin önerilen doz artırma şemasında değişiklik yapılması gerekmez.

İdame dozunda lamotrijin kullanırken glukuronidasyon indükleyici kulla nmayan ha stalarda lamotrijin do zunun lopinavir /ritonavir eklendiğinde artırılması ya da kesildiğinde azaltılması gerekebilir. Lamotrijin doz ayarlamasının gerekliliğini görmek i çin, lopinavir/ritonavir tedavisinin başlamasından veya bırakılmasından önce ve 2 hafta içinde plazma lamotri jin izlemesi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.3 Kontrendikasyonlar

LAMICTAL, lamotrijine veya ilacın bileşimindeki diğer maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Deri döküntüsü LAMICTAL tedavisi başlangıcın dan sonra genell ikle ilk 8 hafta içinde oluşan advers deri reaksiyonları b ildirilmiştir. Bu döküntülerin büyük kısmı hafif ve sınırlıdır, ancak hastaneye yatırmayı ve LAMICTAL tedavisinin kesilmesin i gerektiren ciddi döküntüler de bildirilmiştir. Bunlar; S tevens Johnson s endromu (SJS) , toksik epidermal nekroliz (TEN) ve aynı zam anda aşırı duya rlılık reaksiyonu olarak bilinen Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla G örülen İ laç Reaksiyonu (DRESS) gibi pot ansiyel olarak yaşam ı tehdit edici dö küntüleri de içerir (bkz. Bölüm 4.8).

Tavsiye edilen mevcut LAMICTAL dozlarının kullanı ldığı çalışmalara katı lan yetişkinlerde ciddi deri döküntül eri insidansı 500 epilepsi hasta sında 1’dir. Bu va kaların yaklaşık yarıs ı Stevens Johnson sendromu olarak bildirilmiştir (1/1000).

Bipolar bozukluğu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, c iddi döküntü insidansı yaklaşık 1/1000’dir.

Çocuklarda ciddi deri döküntüleri riski yetişkinlerdekinden yüksektir.

Bazı çalışmalardan elde edilen mevcut veriler epilep tik çocuklarda hastan eye yatma ile ilişkili döküntü insidansının 1/300 ile 1/100 arasında olduğunu göstermektedir.

Çocuklarda, döküntünün ilk oluşumu enfeksiyon ile karıştırılabi lir. Heki m, tedavi nin ilk 8 haftasında d öküntü semptomları ve ateş gelişen ço cuklarda ilaç reaksiyonu ol asılığını göz önünde bulundurmalıdır.

Ayrıca genel döküntü riskinin aşağıdakilerle güçlü ilişkisi olduğu gösterilmiştir.

- Yüksek LAMICTAL başlangıç d ozları ve LAMICTAL tedavisinde önerilen doz artırımının aşılması (bkz. Bölüm 4.2) - Beraberinde valproat kullanımı (bkz. Bölüm 4.2)

Diğer antiepileptik ilaçlara ka rşı alerji vey a d öküntü öyküsü olan hastaların tedavisinde de dikkatli olmak gerekir. Zira LAMICTAL tedavisi s ırasında ciddi olmayan döküntü sıklığı bu hastalarda bu tür öyküsü bulunmayanlara göre yaklaşık üç kat daha sıktır. Döküntü gelişen tüm hastalar ( yetişkin ve ço cuk) derh al değerlendirilmeli ve döküntünün LAMICTAL’e bağlı olmadığı açık de ğilse kull anımı heme n kesilmelidir. Daha önce LAMICTAL ile te daviye bağlı döküntü nedeniyle tedavis i kesilen hastalarda beklenen yararları riskinden açık olarak fazl a değilse tek rar LAMICTAL tedavisine ba şlanması önerilmez. Eğer hastada LAMICTAL kullanımı ile birlik te SJS, T EN veya DRESS gelişmiş se, bu hastalarda hiçbir zaman LAMICTAL tedavisine yeniden başlanmamalıdır.

Döküntü, aşırı duyarlık sendromu olarak da bili nen DRESS’in bir bulgusu olarak da bildirilmektedir. Bu durum, ateş, lenfadenopati, yüzde ödem, kan, böbrek ve karaciğer anomalileri ile aseptik menenjiti de içeren değişken sistemik bulgularla birliktedir (bkz. Bölüm

4.8). Sendrom, klinik şiddet açısında n geniş bir ya yılım gösterebilir ve nadi ren dissemine

intravasküler koagülasyona ve çoklu organ yetmezliğine neden olabilir. Dikkat edilmesi gereken nokta, döküntü olmasa dahi aşırı duyarlıl ığın erken belirtilerinin (örneğin ateş, lenfadenopati) olabileceğidir. Eğer bu gibi belirtiler ve bulgular varsa hasta hemen değerlendirilmelidir ve eğer alternatif bir etiyoloji mevcut değilse LAMICTAL kesilmelidir.

Aseptik menenjit olguların çoğu ilaç kesildiğinde geri dönüşlüdür , fakat bazı olgularda tekrar lamotrijin b aşlandığında tekrarlamıştır. Tek rar lamo trijin başlanması semptomların hızla ve sıklıkla daha şiddetli olarak tekrarlamasına yol açmıştır. Daha önceki lamotrijin tedavisine bağlı aseptik menenjit nedeniyle tedavisi kesilen hastalarda lamotrijin yeniden başlatılmamalıdır..

Lamotrijin kullanımı ile ilişkili olarak fotoduyarlılık reaksiyonları da bildirilmiştir (bkz. Bölüm

4.8). Birkaç vakada bu reaksiyon yüksek doz (400 mg veya üzeri) ile, doz artışı veya hızlı doz

titrasyonu sonrasında oluşmuştur. Eğer fotoduyarlılık bulguları (örneğin, aşırı güneş yanığı) gösteren bir hastada lamotrijin ilişkili fotoduyarlılıktanşüphelenilirse, tedavinin sonlandırılması değerlendirilmelidir. Lamotrijin ile tedaviye dev am edilmesinin kli nik açıdan gerekli olduğu değerlendirilirse, hastaların güneş ışığına ve y apay UV ışığına maruziyetten kaçınmaları ve koruyucu önlemler (örneğin, koruyucu giysi ve güneş kremi kullanılması) almaları önerilmelidir.

Hemofagositik Lenfohistiyositoz (HLH) Lamotrijin alan has talarda HLH bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). HLH ateş, döküntü, nör olojik semptomlar, hepatospl enomegali, lenfadenopati, sitopeni, yüksek serum ferritin düzeyler i, hipertrigliseridemi ve karaciğer fonksiyon ve pıhtılaşma anormalikleri gibi belirti ve bulgular ile karakterizedir. Semptomlar genellikle tedavinin başlangıcından sonraki 4 hafta içerisi nde ortaya çıkar, HLH yaşamı tehdit edici olabilir.

Hastalara HLH ile ilişkili semptomlar hakkında bilgi verilmeli ve LAMICTAL tedavisi sırasında bu semptomları yaşamaları durumunda derhal tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

Bu belirti ve semptomlar geli şen hastaların durumu derhal değerlendirilmeli ve HLH tanısı düşünülmelidir. Alternatif etiyoloji belirlenmedikçe LAMICTAL tedavisi hemen kesilmelidir.

Klinik kötüleşme ve intihar riski Çeşitli e ndikasyonlarda AEİ’l er ile tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. AEİ’lere ilişkin randomize, plasebo kontrollü çalışmaların bir meta an alizi, intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış g östermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir ve eldeki veriler, lamotrijin ile daha yüksek risk olasılığını dışlamamaktadır.

Bu nedenle hastaların intihar düşüncesi ve davranışı bakımından izlenmesi ve uygun tedavinin göz önünde bulunduru lması gerekir. Hastalara (ve hast aların bakımını yürüten kişilere), intihar düşüncesi ve davranışına dair işaretlerin ortaya çıkması durumunda doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Bipolar bozukluğu olan has talarda, bipolar bozukluğa yönelik LAM ICTAL’ı da içeren ilaçlar alsınlar vey a almasınlar, depresif semptomlar da bozulma ve/veya intihar eğiliminin ortaya çıkması durumları görülebilir. Bu nedenle, bipolar bozukluk için LAM ICTAL alan hastaların klinik kötül eşme (yeni bel irtilerin geliş mesi dahil) ve intihar eğilimi bakımından, özell ikle de tedavi kürünün başında veya dozun değiştirildiği zamanlarda, yakından izlemesi gerekir. İntihar davranışı veya düşüncesi öyküsü olanlar, genç erişkinler ve tedaviye başlanmadan önce önem li derecede intihar d üşüncesi sergileyenler g ibi belirli hasta lar, intihar düşünc esi ve intihar davranışı bakımından daha yüksek r isk altında olabilir ve bu hastaların tedavi süresince dikkatli izlem altında olması gerekir.

Klinik kötüleşme (yeni belirtilerin gelişmes i dahil ) ve /veya intihar düşünc esi/davranışı ortay a çıkan hastalarda ve özellikle e ğer bu belirtiler şiddetliyse, an iden ortaya çıktıysa veya hastanın mevcut belirtilerinin bir parçası değilse, tedavini n bırakılma olasılığı da dahil tedavi rejiminin değiştirilmesi düşünülmelidir.

Hormonal kontraseptifler Hormonal kontraseptiflerin LAMICTAL etkinliğine etkisi: Etinil östradiol/levo norgestrel (30 mikrogram/150 mikrogram) kombinasyonunun lamotrijinin klerensini yaklaşık iki misli artırarak lamotrijin düzeylerinin azalmasına yol açtığı gösterilmi ştir (bkz. Bölüm 4.5). Lamotrijin düzeylerinde azalma, nöbe t kontr olündeki kayıpla ilişkilendirilmiştir. Titrasyonu takiben, en yüksek terapötik yanıt için çoğu durumda daha yüksek idame dozları (2 misli kadar) gerekecektir. Hormonal kontraseptifler bı rakıldığında, lamotrijin klerensi yarılanabilir. Lamotrijin konsantrasyonundaki artışlar, doz ile ilişk ili advers reaksiyonlarla ilgili olabilir. Hastalar buna göre izlenmelidir.

Lamotrijin glukuronidasyon indükleyicisi almayan ve bir haftalık inaktif il aç içeren (ör. ilaçsız hafta) bir hormonal kontr aseptif alan kadın larda, inaktif ila ç haftasında lamotrijin düzeyl erinde kademeli olarak geçici artışlar meydana gelebilir (bkz Bölüm 4.2). Bu düze ndeki la motrijin seviyelerindeki artışlar, advers etkiler il e ilişkili olabilir. Bu s ebeple, ilk seçenek ted avi olarak, ilaçsız hafta içer meyen bir kontrasepsiyon kullanılmas ı (örn eğin sürekli hormonal konstraseptifler veya hormonal olmayan metotlar) değerlendirilmelidir.

Diğer oral kontraseptifler ve hormon re plasman tedavileri (HRT) çalışılmamıştır, ancak bunlar da lamotrijinin farmakokinetiğini benzer şekilde etkileyebilirler.

LAMICTAL’in hormonal kontraseptif etkinliğine etkisi: 16 sağlı klı gönüllü de yapılan bir etkileşim çalışması lamotrijin ve hormonal k ontraseptif (etinilöstradiol/levonorgestrel kombinasyonu) birlikte uygulandığında, levonorgestrel klerensinde önemsiz art ışlar ve serum FSH ve LH ’da değişiklikler olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.5). Bu değişikliklerin overlerin ovülasyon aktivitesine e tkisi bilinmemektedir. Anc ak, hormonal preparatlarla birlikte LAMICTAL alan bazı hastalar da bu değişikliklerin kontraseptif etkinliğin azalmasına yol açma olası lığı göz ardı edilemez. Bu nedenle ha stalar b eklenmeyen kanamalar gibi menstrual düzendeki değişiklikleri hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Dihidrofolat redüktaz Lamotrijin dihidrofolat redüktazın zayıf bir inhibitörüdür, bu ne denle uzun süreli te davide folat metabolizmasıyla etkileş im gösterme olasılığı vardır (bkz. Bölüm 4.6) . Buna rağme n, LAMICTAL, insanda uzun süreli uygulama s ırasında, hemoglobin konsantrasyonunda, ortalama korpüsküler hacim (MCV) veya serum veya eritrosit fol at konsantrasyonlarında bir yı la kadar veya eritrosit folat konsantrasyonlarında beş yıla kadar belirgin değişiklikler oluşturmamıştır.

Böbrek yetmezliği Son dönem böbrek yetmez liği olan bireylerde yapılan tek doz çalışmalarında la motrijin plazma konsantrasyonları a nlamlı derecede deği şmemiştir. Ancak , glukuronid metabolitinin birikmesi beklenebileceği için, böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Lamotrijin içeren başka preparatları alan hastalar LAMICTAL, lamotrijin içeren bir başka preparatl a tedavi edilen has talara doktora danışmadan verilmemelidir.

Brugada tipi EKG Aritmojenik ST-T anomalisi ve tipik Brugada EKG paterni lamotrijin ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. B rugada sendromlu hast alarda LAMICTAL kullanım ı dikkatlice değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Kardiyak ritim ve ileti anormallikleri İn vitro testler, tedavi ile ilişkili konsantrasyonlarda lamotrijinin Sınıf IB antiaritmik aktivitesinin olduğunu göstermiştir. Bu in vitro bulgulara dayanarak, klinik açıdan önemli yapısal veya fonksiyonel kalp hastal ığı bulunan hastalarda lamotrijin potansiyel olarak ventriküler iletiyi yavaşla tabilir (QRS’yi genişletebilir) ve proaritmiy i indükle yebilir. Bu nedenle, bu hastalar için ciddi veya fatal kardiyak olayların potansiyel risklerine karşı lamotrijinin herhangi bir b eklenen veya gözlemlenen faydası dikkatlice değerlendirilmelidir. Başka s odyum kanalı blokerlerinin eş zamanlı kullanı mı proari tmi risk ini daha da artırabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Çocuklarda gelişim Lamotrijinin çocuklarda büyüme, cins el olgunlaşma ile b ilişsel, duygusal ve davranışsal gelişim üzerindeki etkisine dair veri bulunmamaktadır.

Epilepsi ile ilgili önlemler: Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi LAMICTAL'in aniden kesilmesi nöbetle rin geri dönmesini tetikleyebilir. Eğer güvenliliği ilgilendiren bir nedenle (örneğin döküntü) ani ilaç kesilmesi gerekmiyorsa, LAMICTAL dozu iki haftalık bir sürede kademeli olarak azaltılmalıdır.

Literatürde, status epileptikus dahil çok şiddetli konvülzif nöbetlerin rabdomiyoli zis, çoklu organ yetmezliği ve dissemine intravasküler koagülasyona nede n olabileceğine ilişkin raporlar bulunmaktadır. Bunlar bazen ölümle sonuçlanabilir . Benzer vakalar LAMICTAL kullanımı ile de oluşabilir.

Nöbet sıklığında düzelme yerine klinik olarak anlamlı bir kötüleşme görülebilir . Birden fazla nöbet tipinin söz konusu olduğu hastalarda, bir nöbet tipindeki kontrolün göz lenen f aydası, başka bir nöbet tipinde gözlenen kötüleşme karşısında değerlendirilmelidir.

Myoklonik nöbetlerde lamotrijin ile kötüleşme olabilir.

Veriler, enzim indükleyicileri ile kombinasyondan alına n cevapların enzim indükleyiciler hariç antiepileptik ilaç lar ile kombinasyona göre dah a az olduğunu işaret etmektedir . N edeni bilinmemektedir.

Tipik absans nöbetlerin tedavisi için lamotrijin kullanan çocuklardaki etkililik, tüm hastalarda sürdürülemeyebilir.

Bipolar Bozukluk Çocuklar ve adolesanlar (18 yaş altı): Antidepresanlarla te davi, majör depresif boz ukluğu ve diğer psi kiyatrik bozukl uğu olan çocuklarda ve adolesanlarda intihar düşüncesi ve davranışı riskinde artış ile ilişkilidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yürütülmüştür.

Uridin 5'- difosfo (UDP) g lukuronil transfer azlar (UGT'ler), lamotrijinin metabolizmasından sorumlu enzimler olarak tanımlanmışlardır. Bu nedenle , glukuronidasyonu indükleyen veya inhibe eden ilaçlar, l amotrijinin görünür kl irensini etkileyebilir. UGT'leri indükled iği bilinen sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enziminin güçlü veya orta indükleyicileri de lamotrijin metabolizmasını arttırabilir. Lamotrijinin, klinik olarak önemli şekilde sitokrom P45 0 enzimlerinin indüksiyonuna veya inhibisyonuna yol açtığına dair kanıt bulunmamaktadır. Lamotrijin kendi metab olizmasını indükleyebilir , ancak bunun etkisi azdır ve klinik aç ıdan önemli sonuçlarının olması beklenmemektedir.

Lamotrijin konsantrasyonu üzerinde kl inik olarak anlamlı bir etkiy e sahip olduğu gösteril miş olan ilaçlar Tablo 6’da özetlenm iştir. Bu ilaçlar için özel dozlama kıl avuzu Bölüm 4.2'de verilmiştir. Ek olarak, lamo trijinin konsantrasyonu üzerinde az etkisinin olduğu veya hiçbir etkisinin o lmadığı gösterilmiş ilaçlar da tabloda listelenmektedir. Bu gibi ilaçların birlikte uygulanmasının bir klinik etkisinin olması genellikle beklenmez. Buna karşın, özellikle epilepsisi lamotrijin konstrasyonlarında dalgalanmalara duyarlı olan has talarda dikk atli olunmalıdır.

Tablo 6. İlaçların lamotrijin konsantrasyonu üzerine etkileri

Lamotrijin konsantrasyonunu yükselten ilaçlar Lamotrijin konsantrasyonunu düşüren ilaçlar Lamotrijin konsantrasyonu üze rinde çok az etkisi olan veya bir etkisi olmayan ilaçlar Valproat Atazanavir/ritonavir* Karbamazepin Etinilöstradiol/levonorgestrel kombinasyonu* Lopinavir/ritonavir Fenobarbiton Fenitoin Primidon Rifampisin

Aripiprazol Bupropiyon Felbamat Gabapentin Lakozamid Levetirasetam Lityum Olanzapin Okskarbazepin Parasetamol

Perampanel Pregabalin Topiramat Zonisamid

*Doz şeması için Bölüm 4.2’ye ve hormonal kontraseptif kullanan kadınlar için ayrıca Bölüm

4.4’teki “Harmonal kontraseptifler” kısmına bakınız.

Antiepileptik ilaçlarla etkileşim

Lamotrijinin glukuronidasyonunu inhibe eden valproat, lamotrijin metabolizmasını azaltır ve lamotrijinin ortalama yarı ömrünü yaklaşık iki kat artırır. Valpro at ile eş zamanlı tedavi gören hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sitokrom P450 enzimlerini indükl eyen bazı AEİ'ler (örneğin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ve primidon) ayrıca UGT'leri de indükler ve bu nedenle lamotr ijinin metabolizmasını arttırırlar. Fenitoin, karbamazepin, feonbarbiton veya primidon ile eş zamanlı tedavi gören hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karbamazepin alma kta olan hastalarda LAMICTAL tedavisi nin başlangıcını takiben baş dönmesi, ataksi, diplopi , bulanık görme ve bulantı gibi merkezi sinir sistemine ait bulgular kaydedilmiştir. Bu bulgular genellikle, karbamazepin dozunun azaltılması ile orta dan kal kar. Benzer bir etki lamotrijin ve okskarbazepin alan sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışmada da görülmüştür, fakat doz azaltımı araştırılmamıştır.

Lamotrijinin okskarbazepin ile birlikte verilmesi durumunda, lamotrijin seviyelerinde azalmay ı gösteren liter atür rap orları bulunmaktadır. Ancak, sağlıklı yetişkin g önüllülerde 200 mg lamotrijin ve 1200 mg okskarbazepin kullanılan prospektif bir çalışm ada, okskarbazepin lamotrijin metabolizmasını ve lamotrijin de okskarbazepin metabolizmasını değiştirmemiştir. Bu nedenle, okskarbazepin ile eş zaman lı tedavi gören hast alarda, v alproat olmadan ve lamot rijin glukronidasyonunun indükleyici si olmadan lamotrijin e k tedavisi için tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çal ışmada birlikte uygulanan felbamat (günde 2 kez

1.200 mg) ve LAMICTAL’in (10 gün boyunca günde 2 kez 100 mg) lamotrijinin

farmakokinetiği üzerinde klinik ile ilişkili bir etkisinin olmadığı görülmüştür.

LAMICTAL’i tek başına veya g abapentin ile birlikte alan hastaların plazma seviyel erinin retrospektif analizlerine dayanarak, gabapentinin lamotrijinin görünür klerensini değiştirmediği görülmektedir.

Plasebo kontrollü klinik çalış malar sırasında levetirasetam ve lamotrijin arasındak i olası ilaç etkileşimi her iki ajanın da serum konsa ntrasyonlarının değe rlendirilmesiyle belirlenmiştir. Bu veriler lamotrijinin levetiraset amın farmakokinetiğini ve levetirasetamın da lamotrijinin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Lamotrijinin kara rlı duru m plazma ko nsantrasyonları pregabalinin birlikte uygulanm asından (günde 3 kez 200 mg) etki lenmemiştir. Lamotrijin ve pregabal in arasında farmakokinet ik etkileşim bulunmamaktadır.

Topiramat lamotrijinin plazma konsantrasyonlarında değişime yol açm amıştır. LAMICTAL’in uygulanması topiramat konsantrasyonlarında % 15 artış ile sonuçlanmıştır.

Epilepsi hastalarında yapılan bir çalı şmada 35 gün boyunca zonis amidin (200 – 400 mg/gün) LAMICTAL (150 – 500 mg/gün) ile birlikte uygulanması , lamotrijinin far makokinetiğini anlamlı düzeyde etkilememiştir.

LAMICTAL plazma k onsantrasyonları, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan ha stalar üzeri nde gerçekleştirilen plas ebo kontrollü klinik çalış malarda eşzaman lı lakosamidden (200, 400 veya 600 mg/gün) etkilenmemiştir.

Parsiyel başlan gıçlı ve primer jeneralize tonik-klonik nöbetl eri olan hastalarda yardımcı perampaneli araştıran üç plasebo kontrollü klinik çalışmadan elde edilen veriler üzerinde yapılan bir birleştirilmiş analizde, değerlendirilen en yüksek perampanel dozu ( 12 mg/gün) lamotrijin klerensini %10'dan daha düşük bir düzeyde arttırmıştır.

Diğer antiepileptik ilaçların plazma kons antrasyonlarında değişiklikler bildirilmiş olmasına rağmen kontrollü çalışmalarda lamotrijinin birlikte u ygulandığı antiepileptik ilaçların p lazma konsantrasyonlarını etkilediğine dair bir kanıta rastlanmamıştır. In v itro çalışmalardan elde edilen kanıtlar, lamotrijinin protein bağlanma noktalarından diğer antiepileptik ilaçları ayırarak onların yerine geçmediğini göstermiştir.

Diğer psikoaktif ajanlarla etkileşmeler

20 sağlıklı deneğe altı gün süreyle günde iki kez verilen 2 g anhidröz lityum glukonattan sonra lityum farmakokinetiği, 100 mg/gün LAMICTAL’in birlikte verilmesiyle değişmemiştir.

12 denekte ç oklu oral bupropiyon dozları, tek do z LAMICTAL’in farmakokinetiği üzerine istatistiksel olarak anlamlı etkilere yol açmamıştır ve sadece lamotrijin glu kuronide ait eğri altında kalan alanda önemsiz bir artışa neden olmuştur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışmada 15 mg olanzapin lamot rijinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla ortalama % 20 ve % 24 azaltmıştır. 200 mg Lamotriji n olanzapinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Günde 400 mg LAMICTAL’in çoklu oral dozlar ha linde uygulan ması, 14 sağlıklı yetişkin gönüllüde 2 mg rispe ridonun t ek doz farmakokinetiği ü zerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir. 2 mg ris peridonun lamotrijin ile birlikte uygulanmasını takiben 14 gönüllünün 12’sinde somnolans bildirilmiştir, buna karşın risperidon tek başına uygulandığında 20 hastanın 1’inde somnolans bildirilirken LAMICTAL tek başına uygulandığında hiç bir hastada bu bulgu gözlenmemiştir.

Bipolar I bozukluğu olan ve belirlenmiş lamotrijin (100 - 400 mg/gün) tedavisi gören 18 yetişkin ile yapılan bir çalışmada , 10 mg/gün olan aripiprazol dozu 7 günde hedef doza (30 mg/gün) çıkarılmış ve 7 gün daha tedaviy e dev am edilmiştir. Lamotrijinin ortalama C maks ve EE A değerlerinde yaklaşık %10 azalma gözlenmiştir.

In vitro inhibisyon deneyleri, lamotrijinin birincil metaboliti olan 2 -N-glukuronid oluşumunun, amitriptilin, bupropiyon, klonazepam, haloperidol veya lorazepamla birlikte inkübe edildiğinde en düşük düzeyde etkilendiğini göstermiştir. In vitro deneylerin sonuçları, lamotrijin klerensinin, klozapin, fluoksetin, fenelzin, risperidon, sertralin veya trazodon tarafından etkilenmesinin olası olmadığını göstermektedir. Buna ek olarak, insan karaciğeri mikrozomu kullanılarak yapıla n çalışmalardan elde edilen bufuralol metabolizması ile ilgili veriler, lamotrijinin başlıca CYP2D6 tarafından elimine edilen ilaçların klerensini azaltmadığını düşündürmüştür.

Hormonal kontraseptiflerle etkileşim Hormonal kontraseptiflerin lamotrijin farmakokinetiği üzerine etkisi: 16 kadın gönüllüde ki bir çalışmada 30 mikrogram etinilöstradiol/150 mikrogram levonorgestrel içeren oral bir kontraseptif kombinasyonu, lamotrijinin oral klerensinde yaklaşık iki misli artışa neden olarak l amotrijin EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla ortalama % 52 ve % 39 azalmaya yol açmıştır. Serum lamotrijin ko nsantrasyonları inaktif ilaç haftas ı süresince ( “ilaçsız hafta”yı da içeren ) yükselmiştir; inaktif tedavi haftası son unda doz öncesi konsantras yonlara göre , kombine tedavi sırasında ölçülen değer lerden yaklaşık iki misli yüksek olmuştur (bkz. Bölüm

4.4). Yalnızca hormonal kontraseptiflerin kullanımına dayalı olarak lamotrijin için önerilen doz

yükseltme kılavuzlarında a yarlamalar gerekli değildir; fakat çoğu vakada hormonal kontraseptifler başl atılırken ya da kesi lirken lamotrijinin idame dozunun arttırılması ya da azaltılması gerekecektir (bkz. Bölüm 4.2).

Lamotrijinin hormonal kontraseptif farmakokinetiğine etkisi: 16 kadın gönüllüdeki bir çalışmada, 300 mg lamotrijin kararlı d urum doz unun kombine oral kontraseptifin etinilöstradiol bileşeninin farmakokinetiğine hiç bir etkisi olmamış tır. Levonorgestrel bileşeninin oral klerensinde, levonorgestrel EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla ortalama % 19 ve % 12 azalmaya yol açan az miktarda bir artış gözlenmiştir. Çalışma sırasında serum FSH ve LH ve östradiol ölçümleri bazı kadınlarda overlerin hormonal aktiv itesinde bir miktar baskılanmaya işaret etmişse de serum progesteron ölçümü 16 deneğin hiçbirinde ovülasyona ait hormonal kanıt göstermemiş tir. Levonorgestrel klerensinin az miktarda artışının ve serum FS H ve LH deği şikliklerinin overlerin ovül asyon aktivi tesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir ( bkz. Bölüm 4.4). 300 mg/gün dışındaki lamot rijin dozlarının etkisi çalışılmamıştır ve diğer kadın hormon preparatları ile çalışmalar yapılmamıştır.

Diğer ilaçlarla etkileşimler 10 erkek gönüllüdeki bir çalışmada, rifampisin l amotrijinin klerensini artırmış ve glukuronidasyondan sorumlu hepatik enz imlerin indüksiyonuna bağl ı olarak lamotrijin yarılanma ömrünü azaltmıştır. Bir likte rifampisin alan hastalarda, uygun t edavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada lopinavir/ritonavir büyük ihtimalle glukuronidasyonu indükleyerek lamotrijinin plazma kons antrasyonlarını yaklaşık olarak y arıya indirmiştir. Lopinavir/ritonavir il e birlikte te davi gören hastalara da uy gun tedavi rejimi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada 9 gün boyunc a uygulanan atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) l amotrijinin (tek 1 00 mg doz) plazma EAA ve C maks değerlerini sırasıyla yaklaşık %32 ve %6 oranında düşürmüştür (bkz. Bölüm 4.2). Atazanavir/ritonavir ile birlikte tedavi gören hastalarda, uygun tedavi rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sağlıklı yetişkin gönüllülerle ya pılan bir çalışmada, (günde 4 kez) 1 gr am parasetam ol lamotrijinin plazma EAA ve C min değerlerini sırasıyla ortalama %20 ve %25 azaltmıştır.

İn vitro de ğerlendirmelerden elde edilen veriler, lamotrijinin (N(2) -glukuronid m etabolitinin değil) potansiyel ol arak klinik olar ak anlamlı konsantrasyonlarda Organik Taşıyıcı 2 (OTC 2)’nin bi r inhibitörü olduğunu göstermiştir . Bu veriler lamotrijinin bir OCT 2 inhibitörü olduğunu göstermektedir (IC50 değer i 53,8 mikroM) (bkz. Bölüm 4.4). Lamotrijinin , OCT2 substratı olan, renal yolla atılan ür ünlerle ( metformin, gabapentin ve vareniklin gibi) birlikte kullanılması, bu tıbbi ürünlerin plazma seviyelerinde artışa neden olabilir. Bunun klinik önemi tam olarak tanımlanmamıştır, ancak bu tıbbi ürünleri bir likte kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Özel hasta popülasyonunda LAMI CTAL kul lanımıyla ilgili genel doz öner ileri için Bölüm

4.2’ye bakınız.

Pediyatrik popülasyon: Etkileşim çalışmaları sadece yetişkin hastalarda yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik Kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar uzman tavsiyesi almalıdır. Bir kadın gebe kalmayı planlarken antiepi leptik tedavisi gözden geçiril melidir. Epilepsi için tedavi edilen kadınlarda, kadın ve doğmamış çocuk içi n ciddi sonuçlara sahip nöbet alevlenme lerine yol açabileceği için antiepileptik ilaç tedavisinin aniden kes ilmesinden kaçınılmalıdır. İlgili antiepileptiklere bağlı olarak, çoklu antiepileptik ilaçlarla tedavi monoterapilere kıya sla daha yüksek konjenital malformasyon riski ile bağlantılı olabileceğinden mümkün ol duğunca monot erapi tercih edilmelidir.

Gebelik dönemi Lamotrijinin gebe kadı nlarda kullanımına ilişkin ye terli veri mev cut değildir. İnsanlara yöne lik potansiyel risk bilinmemektedir.

LAMICTAL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebeliğin ilk trimesteri sırasında lamotrijin mon oterapisine maruz kalan gebe kadı nlara ilişkin verilerin büyük kısmı (8700’de n fazla) oral yarık dahil majör konjenita l malfor masyonlar açısından riskte önemli bir artışı d üşündürmemektedir. Hayvan çalışmaları gelişimsel toksisite varlığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik süresince LAMICTAL ile tedavinin gerekli olduğu düşünülüyors a, en düşük olas ı terapötik doz önerilir. Lamotrijin dihidrofolik asit redüktaz üzerinde bir mi ktar inhibe edici etkiye sahip olabileceği için teoride folik asit dü zeylerini azaltarak embriyofötal hasar ris kinde artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). Gebelik planlanırken ve erken gebelik sırasında folik asit alımı düşünülebilir.

Gebelik sırasında fiz yolojik değişiklik ler lamotrijin düzeylerini ve/v eya terapötik et kiyi bozabilir. Gebelik sırasında, potansiyel nöbet kon trolü kaybı riski ile birlikte lamotrijin plazma düzeylerinde düşüş bildirilmiştir. Doğumdan sonra lamotrijin düzeyleri dozla ilişkili advers olaylar açı sından bir risk ile birlikte hızla artabilir. Bu n edenle lamotrijin serum konsantrasyonları gebelikten önce, gebelik sırasında ve sonrasında, yine doğumdan hemen sonra izlenmelidir. Gerekli olduğunda doz, lamotrijin serum konsantrasyonu gebelikten önceki ile aynı düzeyde tutulac ak şekilde ayarlanmalı vey a klinik yanıta göre adapte edilm elidir. Ayrıca, doğumdan sonra dozla ilişkili istenmeyen etkiler izlenmelidir.

Laktasyon dönemi Lamotrijinin anne sütüne oldukça değişken konsantrasyonlar da geçtiği ve bebe klerde annedeki düzeyin yaklaşık %50’sine varan total lamotrijin d üzeylerine ulaştığı bildirilmiştir. Bu nedenle emzirilen b azı bebeklerde lamotrijin ser um konsantrasyonları far makolojik etkilerin meydana geldiği düzeylere erişebilir.

Emzirmenin pota nsiyel faydaları, bebekte oluş abilecek potansiyel advers et ki risk i karşısında değerlendirilmelidir. Bir kadın lamotrijin ile te davi sırasında emzirmeye karar verirse, bebek sedasyon, döküntü ve az kilo alma gibi advers etkiler için izlenmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite Hayvan deneyleri, lamotrijin ile fertilite bozukluğu göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üze rindeki etkiler hakkında herhangi bir çalışma bulunmamakt adır. Gönüllülerle yapılan iki çal ışmada LAMICTAL ’in ince görsel mot or koordi nasyonu, göz hareketleri, vücut sallanma sı ve subjektif sedatif etkiler üzerine olan etkilerinin p lasebodan farksız olduğu gösterilmiştir. LAMICTAL ile yapılan klinik çalışmalarda , baş dönmesi ve diplopi gibi nörolojik özellik taşıyan advers olaylar bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalar, araç veya makine kullanmadan önce LAMICTAL tedavisinin kendilerini nasıl etkilediğini görmelidir.

Epilepsi Tüm antiepileptik ilaç tedavilerinin kişilere göre değişkenlik gösteren cevabı nedeniyle, hastalar araç kullanma ve epilepsi konusunu kendi hekimine danışmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Epilepsi ve bipolar endi kasyonlar için istenmeyen e tkiler, kontrollü klinik çalışmalar ve diğer klinik deneyimlerle elde edilmiş verileri temel alır ve aşa ğıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri kontrollü klinik çalışmala rdan elde edilir (epilepsi mo noterapisi ( † ile tanımlanan) ve bipolar bozukluk (§ ile tanımlanan)). Sıklık kategorilerinin epilepsi ve bipol ar bozukluk klinik verileri arasında farklı old uğu durumlarda en dar sıklık gösterilmekted ir. Bununla bir likte kontrollü klinik çalışma verilerinin m evcut olmadığı durumlarda, sıklık kate gorileri diğer k linik deneyimleri temel almıştır. İstenmeyen etkilerin sınıflandırılmasında MedDRA sınıflandırma sistemi kullanılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/ 100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek: Nötropeni, lökopeni, anem i, trombositopeni, pansitopeni, apl astik anemi, agranülositoz dahil hematolojik anomaliler1, hemofagositik lenfohistiyositoz (bkz. Bölüm 4.4) Bilinmiyor: Lenfadenopati1

Bağışıklık sistemi hastalıkları Çok seyrek: Aşırı duyarlılık sendromu2 (ateş, lenfadenopati, yüz ödemi, kan ve karaciğer anomal ileri, dissemin e intravasküler koagülasyon, çoklu organ y etmezliği gibi semptomlar dahil). Bilinmiyor: Hipogammaglobulinemi

Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Agresyon, iritabilite Çok seyrek: Tik, halüsinasyon, konfüzyon. Bilinmiyor: Kabus görme (klinik deneyim sırasında gözlenmiştir.)

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Somnolans†§, baş dönmesi†§, titreme†, uykusuzluk†, ajitasyon§ Yaygın olmayan: Ataksi† Seyrek: Nistagmus†, Aseptik menenjit (bkz. Bölüm 4.4) Çok seyrek: Kararsızlık, hareket boz uklukları, Par kinson hastalığında kötüleşm e3, ekstrapiramidal etkiler, koreoatetoz†, nöbet sıklığında artış

Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Çift görme †, bulanık görme† Seyrek: Konjunktivit.

Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı †, kusma†, diyare†, ağız kuruluğu§

Hepato-biliyer hastalıklar Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği , karaciğer işlev bozukluğu 4, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Deri döküntüsü5†§. Yaygın olmayan: Alopesi, fotosensitivite reaksiyonu Seyrek: Stevens-Johnson Sendromu§ Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz , eozinofili ve sistemik semptomlarla görülen ilaç reaksiyonu (DRESS)2

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Eklem ağrısı§ Çok seyrek: Lupus-benzeri reaksiyonlar Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Bilinmiyor: Tübülointerstisyel nefrit, tübülointerstisyel nefrit ve üveit sendromu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk†, ağrı§, sırt ağrısı§

Seçili advers reaksiyonların açıklaması 1Hematolojik anomaliler ve l enfadenopati, eozinofili ile sistemik semptomların eşlik e ttiği ilaç reaksiyonu (DRESS) / aşırı duyarlılık sendromu ile ilişkili o labilir ya d a olmayab ilir (bkz. Bölüm 4.4 ve bağışıklık sistemi hastalıkları). 2Döküntü, aşırı duyarlık sendromu olarak da bil inen DRESS’in bi r bulgusu olarak da bildirilmektedir. Bu durum, ateş, lenfadenopati, yüzde ödem, kan, böbrek ve ka raciğer anomalileri ile aseptik menenjiti de içeren değişken sistemik bulgularla ilişkilidir. Sendrom, geniş bir klinik ciddiyet spektrumu gösterir ve nadiren di ssemine intravasküler koagülasyon ve çoklu organ yet mezliğine yol açabilir. Döküntü belirgin olmasa da erken aşırı duy arlılık göstergelerinin (ateş , lenfadenopati) mevcut olabilece ğine dikkat edilmelidir. Bu tip belirti ve semptomlar mevcutsa, hasta derhal değerlendirilmeli ve alternatif etiyoloji belirlene mezse LAMICTAL bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

3Bu etkiler diğer klinik deneyim ler sırasında bildirilmiştir. Lamotrijinin önc eden Parkinson hastalığı mev cut olan has talarda Parkinson hastal ığı semptomları köt üleştirebileceğine ilişkin raporlar ve bu altta yatan rahatsı zlığın görül düğü hastalarda ekstrapiramidal etkiler ve koreoatetoza ilişkin izole raporlar alınmıştır. 4Hepatik fonksiyon bozukluğu genellikle aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkili olarak meydana gelmekle birlikte, aşikar aşırı duyarlılık belirtileri yokluğunda da izole vakalar bildirilmiştir.

5Yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmalarda, deri döküntüleri lamotrijin kullanan hastaların %8- 12’sine kadarında ve plasebo alan hastaları n %5- 6’sında meydana g elmiştir. Deri döküntüleri hastaların %2’sinde l amotrijin te davisinin kesilmesine yol açmıştır. Genellikle ma kulopapüler görüntüde döküntü, tedavi başlatıldıktan sonraki sekiz hafta içinde ortaya çıkar ve lamotrijinin kesilmesi ile düzelir (bkz. Bölüm 4.4).

Nadiren, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekr oliz (Lyell sendromu) dahil olmak üzere ciddi , potansiyel olarak yaşamı tehdit eden d eri döküntüler i ve eozin ofili ile sis temik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRE SS) bildirilmiştir. Her ne kadar çoğu, ilaç kesildiğinde düzelse de bazı hastalarda geri dönüşümsüz skarlaşma görülmüş ve nadir , ilişkili ölüm vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Genel döküntü riski aşağıdakilerle güçlü ilişki göstermektedir: - Lamotrijinden yüksek başlangıç dozları ve lamotrijin tedavisi için önerilen doz artırımının aşılması (bkz. Bölüm 4.2) - Eşzamanlı valproat kullanımı (bkz. Bölüm 4.2)

Lamotrijin ile uzun vade li tedav i gören hast alarda kemik mineral yoğ unluğunda azalm a, osteopeni, osteoporoz ve kırık raporları alınm ıştır. Lamotrijinin kemik metabolizmasını etkilediği metabolizma tanımlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonr ası şüpheli ilaç advers reaksiyonl arının raporlanması büyük önem taşımaktadır. R aporlama yapılması, ilacın ya rar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sa ğlar. Sağlık me sleği mens uplarının herhangi bi r şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildir meleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Maksimum terapötik dozu 10 - 20 kat aşan dozların akut olarak alımı b ildirilmiş olup, ölümle sonuçlanan olgular da buna dahildir. Doz aşımı sonucunda meydana gelen semptomlar arasında nistagmus, ataksi, bilinç bozukluğu, grand mal konvülsiyon ve koma yer almaktadır. Doz aşımı hastalarında QRS genişlemesi (intra ventriküler ileti gecikmesi) ve QT uzaması da gözlenmiştir. QRS süresinin 100 ms’den daha fazla uzaması, daha şiddetli toksisite ile ilişkilendirilebilir.

Doz aşımı durumunda, hasta hastaneye y atırılmalı ve uygun de stekleyici tedavi uygulanmalıdır. Eğer belirtilmişse, absorpsiyonda azalmayı hedefleyen tedavi (aktif k ömür) uygulanmalıdır. Diğer yönetim , kardiyak iletim üzerindeki olas ı etkiler de göz önünde bulundurularak klinik olarak belirtildiği gibi olmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Doz aşımı tedavisinde hemodiyaliz deneyimi bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği olan 6 gönüllüde, 4 seanslık bir he modiyaliz seans ında lamotrijinin %20’si uzaklaştırılmıştır (bkz Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler / Diğer Antiepileptikler ATC kodu: N03AX09

Etki mekanizması: Farmakolojik araştırmaların sonuçları, lamotrijinin, volta j kapılı sodyum kanallarının kullanım ve voltaj bağımlı bir b lokörü olduğunu göstermektedir. Lamotrijin, nöronların sürekli tekrarlayan impulsunu ve glutamat (epile ptik nöbetlerin oluşumunda önemli bir rol oyna yan nörotransmitter) salınımını engeller. . Bu etk ilerin lamotrijinin antikonvü lzan özel liklerine katkıda bulunması olasıdır.

Öte yandan, voltaj kapılı sodyum kanalları ile etkileşimin muhtemelen önemli olmasıyla birlikte, lamotrijinin bipolar bozuklukta t erapötik etkisini göst erdiği mek anizmalar henüz belirlenmemiştir.

Farmakodinamik etkiler: İn vitro çalışmalar, tedavi ile ilişkili kon santrasyonlarda lamotrijinin Sınıf IB antiaritmik aktivitesinin oldu ğunu göstermiştir. Lamotrijin, diğer S ınıf IB antia ritmik ajanları ile tutarlı olarak, ani onset ve offset kinetiği ve güçlü vol taj bağlılığı ile insanlarda kardiyak sodyum kanallarını inh ibe eder. Terapötik dozlarda, bir kapsamlı QT çalışmasında lamotrijin sa ğlıklı bireylerde ventriküler ilet imi yavaşlatmamıştır (QRS’yi genişletmemiştir); buna karşın, klinik açıdan önemli yapısal veya fonksiyonel kalp hastalığı bulunan hast alarda lamotrijin potansiyel olarak ventriküler iletiyi yavaşlatabilir (QRS’yi genişletebilir) ve proaritmiyi indükleyebilir.

İlaçların merkezi sinir sistemi üzerindeki etkilerini de ğerlendirmek içi n ta sarlanmış testlerde, sağlıklı gönüllüler de 240 mg lamotrijin kullanımının sonuçları, plasebodan farklı o lmamış; ancak gerek 1000 mg fenitoin, gerekse 10 mg diazepam ince görsel motor koordinasyonu ve göz hareketlerini anlamlı ölçüde bozm uş, vüc ut s allanmasını artırmış ve sübjektif sedatif etkiler yaratmıştır.

Başka bir çalışmada, 600 mg tek doz oral karbamazepin ince görsel motor koordinasyonu ve göz hareketlerini anlamlı ölçüde bozarken, vücut sallanmasını ve kalp atım hızını da artırmış, anc ak 150 mg ve 300 mg dozlarındaki lamotrijinle elde edilen sonuçlar plasebodan farklı olmamıştır.

Klinik Çalışmalar 1-24 aylık çocuklarda klinik etkililik ve güvenlilik

1 ila 24 a ylık hastalardaki par siyal nöbetlerin ek tedavisinin etkililik ve güv enliliği, küçük

ölçekli, çi ft kör, plasebo kontrollü bir geri çekme çalışmasında incelenmiştir. Tedavi, 177 denekle başlatılmış ve 2 ila 12 yaşındaki çocuklarda uygulanana benzer bir titrasyon programı uygulanmıştır. Lamotrijin 2 mg tablet, mevcut olan en düşük doz dur; bu nedenle, titra syon fazı sırasında bazı olgularda standart doz programı uyarlanmıştır (örneğin, hesaplanan doz 2 mg'ın altında olduğunda, iki günde bir 2 mg tabl et uygulaması yapılmıştır). Titrasyonun 2. haftasının sonunda serum düzeyleri ö lçülmüştür ve konsantrasyon bu noktada erişkinlerde beklenen konsantrasyon olan 0,41 mikrogram/mL değerini aşıyors a, doz azaltılmı ş ya da yükseltilmemiştir. 2. haftanın sonunda bazı hastalarda dozun %90'a kadar oranlarda düşürülmesi gerekmiştir. Yanıt vere n 38 ha sta (nöbet sı klığında >%40 düşüş), plaseboya ya da lamotrijin tedavisinin devamına randomize edilmiştir. Te davisi baş arısız olan den eklerin oranı, pla sebo kolunda %84 (16/19 denek) , lamo trijin kolunda %58'dir (11/19 denek). Fark i statistik açıdan anlamlı değildir: %26,3, %95 GA -%2,6 <> %50,2, p=0,07.

1 ila 24 aylık toplam 256 denek, 72 haftaya kadar sürelerde 1 ila 15 mg/kg/ gün aralığında

lamotrijin dozuna maruz bırakılmıştır. Lamotrijinin 1 aylık ila 2 yaşındaki çocuklarda güvenlilik profili daha büyük yaştaki çocuklara benzerdir; yalnı zca, daha büyük çocuklarla karşılaştırıldığında (%14) , nöbetlerin klinik olarak önemli düzeyde kötüleşmesi (>=%50), 2 yaşından küçük çocuklarda daha sık olarak bildirilmiştir (%26).

Lennox-Gastaut Sendromu’nda klinik etkililik ve güvenlilik: Lennox-Gastaut Sendromu ile ilişkili nöbetlerde monoterapi için veri bulunmamaktadır.

Bipolar bozukluğu olan hastalarda depresif atakların önlenmesindeki klinik etkililik Bipolar I bozukluğu olan hastal arda depresif atakların önlen mesindeki etkinliği iki te mel çalışmada gösterilmiştir.

SCAB2003, bipolar I bozukluğu olan ve yakın zamanda ya da o sırada majör d epresif atak geçirmekte olan hastalarda depresyon ve/veya maninin nüksünü veya yinelemesini uzun vadede önlemeye yönelik çok merkezli, çift kö r, ikili pl asebo ve lityum kontrollü, randomize sabit doz değerlendirmeli bir klinik çalışmadır. LAM ICTAL monotera pisi veya LAMIC TAL + psikotropik tedavi kullanarak stabilize edilen hastalar, şu beş tedavi grubundan birine randomize edilmişlerdir: Maksimum 76 hafta (18 ay) sü reyle LAMICTAL (50, 20 0, 400 mg/gün), lityum (serum seviyesi 0,8 – 1,1 mMol/L) veya plasebo. Birincil sonlanma noktası gerek ek ilaç tedavisi veya EKT şeklinde müdahalelerde “Duygudurum At ağı için Müdahaleye kadar geç en Zaman [TIME-(DAMZ)]” olmuştur. SCAB2006 çalışması SCAB2003 çalışması ile benzer bir tasarıma sahip olmakla birlikte, esnek lamotrijin dozunun ( 100 ila 40 0 mg/gün) değerlendi rilmesi ve yakın zamanda manik bir epizot geçirmiş veya halihazırda geçirmekte o lan bipolar I bozukluğu bulunan hastala rın dahil edilmesi aç ısından SCAB2003 çalışmasından farklıdır . Bulgular Tablo 7’de sunulmaktadır.

Tablo 7 Bipolar bozukluğu olan hastalarda duygudurum atakların önlenmesinde lamotrijinin etkisinin araştırıldığı çalışmaların sonuçlarının özeti 76. Haftada olaysız kalan hastaların ‘Proporsiyonu’ Çalışma SCAB2003 Bipolar I Çalışma SCAB2006 Bipolar I Dahil etme kriteri Majör depresif episod Major manik episod Lamotrijin Lityum Plasebo Lamotrijin Lityum Plasebo Müdahalesiz 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 p-değeri Log sıra testi 0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

Depresyonsuz 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 p- değeri Log sıra testi 0,047 0,209 - 0,015 0,167 -

Mani olmayan 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 p- değeri Lo g sıra testi 0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

İlk depresif epizoda kadar geçen süre ve ilk manik/hipomanik veya karma epizod a kadar geçen sürenin destekleyici analizinde, lamotrijin ile tedavi edilen hastalar ilk depresyon epizoduna kadar plasebo hastalarından anlamlı olarak daha uzun süreler göstermiş olup, manik/hipomanik veya karma epizotlara kadar geçen süre açısından tedavi fark ı istatistiksel olarak anlaml ı değildir.

Lamotrijinin d uygudurum dengeleyiciler i ile birlikte kullanımının e tkililiği yeterince araştırılmamıştır.

Bipolar Bozukluğu Olan Çocuklar (10-12 yaş) ve Adölesanlar (13-17 yaş) Çok merkezli, paralel gruplu, plasebo kontrollü, çift kör, randomize bir geri çekme çalışmasında, bipolar I bozukluk t anısı alan ve eşzamanlı an tipsikotik veya baş ka duygudurum stabilize edici ajanlarla k ombinasyon halinde lamotrijin ile tedavi edilirken has talığı gerileyen ya da durumunda düzelme ola n erkek ve kız çocuk ve adölesanlarda (10 -17 yaş) duygudurum epizotlarını geciktirme amaçlı olarak ek tedavi şeklinde kullanılan lamotrijin IR’nin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Birincil etkililik analizinin (bipolar olayın ortaya çıkışına kadar geçen süre - TOBE) sonucu istatistiksel anlamlılığa ulaşmamış ( p=0,0717), dolayısıyla etkili lik gösterilmemiştir. Ek olara k, güvenlil ik sonuçları, lamotrijin ile tedavi edilen hastalarda intihar davranışları bildiriminde artış olduğunu göstermiştir: Plasebo ile 0 karşısında lamotrijin kolunda %5 (4 hasta) (bkz. Bölüm 4.2).

Lamotrijinin kardiyak iletim üzerine etkisi çalışması Sağlıklı yetiş kin gönüll ülerdeki bir çalışma, lamotrijinin tekrarlayan dozlarının (400 mg/gün’e kadar) k ardiyak iletim üzerine olan etkisini, 12 türevli EKG ile değerlendire rek incelemiştir. Plasebo ile kıyaslandığında, la motrijinin QT aralığı üzer inde klinik olarak anl amlı bir etkisi bulunmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Lamotrijin feniltriazin sınıfına dahildir.

Emilim: Lamotrijin önemli bir il k geçiş metabolizması olmaksızın ba ğırsaktan hızla ve tamamen emilir. Doruk pl azma konsantrasyonlarına ilacın or al yoldan alınmasından yakla şık 2,5 saat sonra ulaşılır. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi yemekten sonra alındığında hafif gecikirse de, emilim miktarı besinlerden etkilenmez. Kararlı durum maksimum konsantrasyonu, kişiler arasında fazla değişkenlik gösterirse de aynı kişide konsantrasyon nadiren değişir.

Dağılım: Plazma proteinlerine bağl anma oranı yaklaşık % 55’tir. Plazma proteinlerinden ayrılmanın toksisiteyle sonuçlanma olasılığı hemen hiç yoktur.

Dağılım hacmi 0,92 ile 1,22 L/kg arasında değişir.

Biyotransformasyon: UDP-glukuronil transferazlar lamotrijinin metabolizmasından sorum lu enzimler olarak tanımlanmıştır.

Lamotrijin kendi metaboliz masını doza bağlı olarak çok a z indükler. Ancak, la motrijinin diğer antiepileptik ilaçların farmako kinetiğini etkilediğine ilişk in kanıt olmayıp, eldeki veriler lamotrijin ve P450 enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlar ar asında etkileşim olasılığının pek bulunmadığını göstermektedir.

Eliminasyon: Sağlıklı yetişkinlerde orta lama kararlı durum klerensi yaklaşık 30 mL/dak’dır. Lamotrijinin klerensi esas olarak metabolizma yoluyla olup, glukuronid i le konjüge olmuş ürünün idrarla eliminasyonu şeklinde gerçekleşir. İlacın % 10’undan azı değişmemiş olarak idrarla atılır. İlaçla ilgili maddenin sadece % 2 kadarı feçesle atılır. Klerensi ve yarı ömrü dozdan bağımsızdır. Sağlıklı yetişkinlerde ki ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 33 saattir (14 ila 103 saat arasında). Gilbert Sendrom u olan hastalarda yapılan bir çalışma da, görünür orta lama klerens normal kontrol bireyleri ile karşılaştırıldığında % 32 oranında azalmış tır, ancak bu değerler genel popülasyon için geçerli olan dağılım aralığı içindedir.

Lamotrijinin yarı ömrü beraberinde kullanılan ilaçlardan büyük ölçüde etkilenir. Ortala ma yarı ömrü karbamazepin ve f enitoin gibi glukuronidasyon indükleyici ilaçlarla birlikte verildiğinde yaklaşık 14 saate düşmekte, tek başına valpro at ile bir likte verildiğinde ortalama yaklaşık 70 saate çıkmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: İlacın farmakokinetik özellikleri, test edilen en yüksek tek doz olan 450 mg’a kadar doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği Kronik böbrek yetmezliği olan 12 gönül lüye ve hemodiyalize giren diğer 6 bireye tek doz 100 mg lamotrijin verilmiştir. Ortalama klerensler, sağlıklı gönüllülerdeki 0,58 mL/dak/kg’a kıyasla 0,42 mL/dak/ kg (kronik böbrek yetmezliği), 0,33 mL/dak/kg (hemodiyaliz arasında) ve 1 ,57 mL/dak/kg (hemodiyaliz sırasında) ol arak ölçülmüştür. Ortalam a plazma yarı ömürl eri ise sağlıklı gönül lülerdeki 26,2 saate kıyasla 42 ,9 saat (kro nik böbrek yetmezliği) , 57,4 s aat (hemodiyaliz arasında) ve 13,0 saat (hem odiyaliz süresince) ol arak gerçekleşmiştir. O rtalama olarak, vücutta mevcut olan lamotrijin miktarının yaklaşık % 20’si (yayılım aralığı = 5,6 – 35,1)

4 saatlik bir hemodiyaliz sıras ında elimine olmuştur. Bu hast a popülasyonu için, başlangıç

LAMICTAL dozları için hastaların antiepileptik ilaç rejimi esas alınmalıdır. Azaltıl mış idame dozları, anlamlı b öbrek fonksiyon boz ukluğu bulunan hastalarda etkili olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği Çeşitli derecelerde karaciğer bozuklu ğu olan 24 gönüllü ve kontrol gr ubu olarak 12 sağlıklı gönüllü üzerinde tek doz luk bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiş tir. La motrijinin medyan görünür klerensi Derece A, B veya C (Chi ld-Pugh Sınıflandırması) karaciğer bozukluğu olan hastalarda sır asıyla 0 ,31, 0,24 veya 0,10 mL/dak/kg iken, sağlıklı kontr ollerde 0 ,34 mL/dak/kg olmuştur. Başlangıç, artırma ve idame dozla rı orta şiddette veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda genellikle azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar Vücut a ğırlığına gö re ayarlanmış klerens, çocuklarda yetişkinlerde olduğunda n daha yüksek olup, en yüksek değerlere beş yaş altı ço cuklarda ulaşıl maktadır. Lamotrijinin yarı ömrü çocuklarda yetişkinlerde olduğundan daha kısa olup karbamazepin ve fenitoi n gibi enz im indükleyici ilaçlarla birlikte verildiğind e ortalama değeri yaklaş ık 7 saat olmakta, tek başına sodyum valproat il e birlikte uygulandığında ise ortalama 45 ile 50 saat arası değerler e ulaşmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

2 ila 26 aylık bebekler

Vücut ağırlıkları 3 ila 16 kg arasında değişen, 2 ila 26 aylık 143 pediatrik hast ada, aynı vücut ağırlığına sahip, kg vücut ağırl ığı başına 2 yaşından daha büyük çocuklarla benzer oral dozlar alan daha büyük çocuklarla karşılaştırıldığında klerens azalmıştır . Ortalama yarı ömrün, e nzim indükleyici tedavi gören 26 aylıktan küçük bebeklerde 23 saat, valproat ile eşz amanlı uygulama durumunda 136 saat ve enzim indü kleyicileri/inhibitörleri olmadan tedav i edilmiş gönüllülerde 38 saat olduğu hesaplanmıştır. Oral kl erens için bireyler aras ı değişkenlik, 2 ila 26 aylık pediatrik hastalardan olu şan grupta yüksektir (%47). 2 ila 26 aylık çocuk larda öngörülen serum konsantrasyon düzeyleri, genel olarak daha büyük çocuklardaki değerlerle aynı aralıktadır; fakat büyük olasılıkla 10 kg’ın altında vücut ağırlığı olan bazı çocuklarda daha yüksek Cmaks düzeyleri gözlenecektir.

Geriyatrik hastalar Aynı ça lışmalara k atılan epilepsi ha stası gençlerin ve yaşlıların dahil edildiği farmakokine tik analizden elde edilen klinik sonuçlar, l amotrijin klerensinin klinik açıdan önemli derecede değişmediğini göstermiştir. Tek dozdan sonra görünür kle rens 20 yaşlarında 35 mL/dak’dan 70 yaşlarında 31 mL/dak’ya %12 oranında azalmıştır. 48 haftalık tedaviden sonraki azalma, genç ve yaşlı gruplar ara sında 41 mL/dak’dan 37 mL/da k’ya olmak üzere % 10 olar ak gerçekleşmiştir. Buna ilaveten, lamotrijinin farma kokinetik özellikle ri 150 mg’lık tek dozu takiben 12 sağlıklı yaşlı gönüllüde ince lenmiştir. Yaşlılardak i ortalama klerens (0 ,39 mL/dak/kg), 30 ile 450 mg arası tek dozl ar sonr ası yaşlı olmayan yetişkinl erle yapılan 9 çalışmadan elde edilen ortalama klerens (0,31 – 0,65 mL/dak/kg) değerleri dağılım aralığında bulunmaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, yinelenen doz toks isitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili çalışmalara göre, klinik dışı veriler insanlarda özel bir tehlike varlığını göstermemektedir. Kemirgenler ve tavşanlarda gerçekleştirilen üreme ve geliş im toksisitesi çalışmala rında, beklenen klinik ma ruziyetin altındaki y a da benzer maruziyet düzeylerinde teratojenik etki görülmemiştir, ancak fetüs ağırlığında düşüş ve iskelet kemikleş mesinde gerilik gözlenmiştir. Maternal toksisite nin ciddiyet i nedeniyle hayvanl arda daha yüksek maruziyet düzeyleri test edilemediği i çin, lamotr ijinin teratojenik potansiyeli kli nik maruziyet düzeyinin üzerinde tanımlanmamıştır. Sıçanlarda, g ebeliğin ge ç döneminde ve erk en postnatal dönemde lamotrijin uygulandığında, fetal ve postnatal mortalitede artış görülmüştür. Bu etkiler, beklenen klinik maruziyetin altında gözlemlenmiştir. Jüvenil sıçanlar da, vücut yüzey alanına göre, erişkin insanlardaki terapötik maruzi yetlerden düşük maruziyet düzeylerindeki F1 hayv anlarında, Biel labirent testindeki öğrenme üzerinde etki, balanoprepusiyal ayrılmada ve vajina açılmasında hafif bir gecikme, postnatal vücut ağırlığı artışında düşüş görülmüştür. Hayvanlar üzerinde yapılan dene ylerde, l amotrijin için doğurganlıkta bozulma etkisi görülmemiştir. Sıçanlarda lamotrijin fetal folik asit düz eylerini d üşürmüştür. Folik asit yetmezliğinin, hayvanlarda ve insanlardaki konjenital malformasyon riski artışıyla ilişkili olduğu varsayılmaktadır. Lamotrijin, insan embriyonik böbr ek hücrelerinde hERG k analı kuyruk akışının dozla ilişkili inhibisyonuna yol açmıştır. IC50 değeri maksimum terapötik serbest konsa ntrasyonun yaklaşık dokuz katı üzerindedir. Lamotrijin, hayvanlarda maksimum terapötik serbest konsantrasyonunun yaklaşık iki katına kadar maruziyet lerde QT uzamasına yol açmamıştır. Klinik bir çalış mada, sağlıklı erişk in gönüllül erin QT aralığı üzerind e lamotrijinin klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

İn vitro çalışmalar, tedavi ile ilişkili kon santrasyonlarda lamotrijinin Sınıf IB antiaritmik aktivitesinin oldu ğunu göstermiştir. Lamotrijin, diğer S ınıf IB antia ritmik ajanları ile tutarlı olarak, ani onset ve offset kinetiği ve güçlü vol taj bağlılığı ile insanlarda kardiyak sodyum kanallarını inh ibe eder. Terapötik dozlarda , bir k apsamlı QT çalışmasında lamotrijin sa ğlıklı bireylerde ventriküler ilet imi yavaşlatmamıştır (QRS’yi genişletmemiştir); buna karşın, klinik açıdan önemli yapısal veya fonksiyonel kalp hastalığı bulunan hast alarda lamotrijin potansiyel olarak ventriküler iletiyi yavaşlatabilir (QRS’yi genişletebilir) ve proaritmiyi indükleyebilir (bkz. Bölüm 4.4).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat Düşük sübstitüe hidroksipropil selüloz Alüminyum magnezyum silikat Sodyum nişasta glikolat Povidon K30 Sakarin sodyum Kuş üzümü aroması Magnezyum stearat Saf su

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30ºC’nin altındaki oda sıcaklığında, kuru yerde ve ışıktan korunarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her kutuda çocuk korumalı blisterler içerisinde 30 tablet bulunmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Çocuk korumalı blisterli tabletlerin kullanma talimatı: Çocuk korumalı blisterin arka yüzünün görünüşü:

Şekil 1

Şekil 2

1 nolu oklar ile gösterilen tırtıklı çizgi boyunca koparılarak

tableti içeren blister yuvası ayrılır.

Şekil 3

Blister yuvası altındaki kağıt, 2 nolu ok ile gösterilen renkli üçgenin olduğu köş eden çek ilerek çıkarıl ır. Kağıdın a ltında yer alan alüminyum folyo görünür hale gelir.

Şekil 4

Blister yuvasının üstünden bastırılarak tablet çıkarılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş. Büyükdere Cad. No.173 1.Levent Plaza B Blok 34394 1.Levent/İstanbul Telefon: 0212 339 44 00 Faks: 0212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 02.10.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 02.10.2017

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ