Kaynak: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) onaylı doküman. Onay tarihi: 22/09/2025.
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
JANUMET 50 mg/500 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin maddeler: Sitagliptin ...................................... 50 mg (64,25 mg sitagliptin fosfat monohidrat olarak). Metformin hidroklorür ................ 500 mg
Yardımcı maddeler: Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet Açık pembe, bir yüzünde ‘575’ yazan diğer yüzü boş, çentiksiz film kaplı tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda: JANUMET diyet ve egzersiz yeterli glisemik kontrol sa ğlamadığında glisemik kontrolü iyileştirmek için başlangıç tedavisi olarak endikedir.
JANUMET tek ba şı na metforminin maksimum tolere ed ilen dozuyla yeterli düzeyde kontrol edilemeyen veya güncel olarak sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek tedavi olarak endikedir.
JANUMET metforminin maksimum tolere edilen dozu ve bir sü lfonilüre ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda diyet ve egzersi ze ek olarak bir sülfonilüre ile kombinasyon (üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde de endikedir.
JANUMET metforminin tolere edilen maksimum dozu ve bir peroksizom proliferatörüyle aktifleşen reseptör gama (PPAR γ) agonisti (tiazolidindionlar) ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir PPAR γ agonisti ile kombinasyon (üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde endikedir.
JANUMET stabil insülin dozu ve metformin ile yeterli dü zeyde glisemik kontrole ulaşamayan hastalarda diyet ve eg zersiz ile birlikte insüline ila ve tedavi olarak kombinasyon (üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde glisemik kontrolü iyileştirmek için de endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji: Önerilen maksimum günlük doz, 100 mg sitagliptini geçmemek üzere, JANUMET ile yapılan antihiperglisemik tedavi dozu, hastan ın mevcut rejimi, etkinli ği ve tolere edilebilirli ğine göre kişiye özgü hale getirilmelidir.
Uygulama şekli: JANUMET genelde, metformin ile ilgili ga strointestinal (GI) yan etkilerin azalt ılması için, kademeli doz artırımı ile beraber yemeklerle birlikte günde iki kez verilmelidir.
Uygulama sıklığı ve süresi: JANUMET’in başlangıç dozu, hastanın mevcut rejimine göre ayarlanmalıdır. JANUMET , günde iki defa yemeklerle beraber verilmelidir. Aşağıdaki dozlar mevcuttur: 50 mg sitagliptin/500 mg metformin hidroklorür 50 mg sitagliptin/850 mg metformin hidroklorür 50 mg sitagliptin/1.000 mg metformin hidroklorür
Böbrek fonksiyonu normal olan yetişkinler (GFR ≥ 90 mL/dak)
Metforminle monoterapide yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda: Tek başına metformin uygulanırken yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, JANUMET’in başlangıç dozu genellikle daha önceden alınmakta olan metformin dozu ve sitagliptinin günde iki defa 50 mg alınan (100 mg’lık günlük toplam doz) dozuna eşit olmalıdır.
Sitagliptin ve metformin eş zamanlı verilirken geçiş yapılan hastalarda: Sitagliptin ve metformini e ş zamanl ı kullanan hastalarda, JANUMET ’e geçi ş s ırasında sitagliptin ve metforminin daha önceden verilmekte olduğu dozlar ile başlanabilir.
Metforminin maksimum tolere edilen dozu ve bi r sülfonilüre ile ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda: JANUMET dozu, günde iki kez 50 mg (top lam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda alınan doza benzer dozda metformin sa ğlamalıdır. JANUMET bir sülfonilüre ile birlikte kullan ılırken, hipoglisemi riskini azaltmak için daha dü şük doz sülfonilüre gerekir (bkz. bölüm 4.4).
Metforminin tolere edilen maksimum dozu ve bir PPAR γ agonistini içeren ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda: JANUMET dozu, günde iki kez 50 mg (top lam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda alınan doza yakın dozda metformin sağlamalıdır.
Metforminin tolere edilen maksimum dozu ve in sülini içeren ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda: JANUMET dozu, günde iki kez 50 mg (top lam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda al ınan doza yak ın dozda metformin sa ğlamalıdır. JANUMET insülin ile birlikte kullanılırken, hipoglisemi riskini azaltmak için daha dü şük bir insülin dozu gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).
Metforminin farklı dozlarını sağlamak üzere JANUMET 50 mg sitagliptin ile 500 mg, 850 mg veya 1.000 mg metformin hidroklorür dozajlarında sunulmaktadır.
Tüm hastalar karbonhidrat alımlarını gün içine dengeli bir şekilde dağıtarak diyetlerine devam etmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği: Hafif böbrek yetmezli ği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon h ızı [GFR] erkeklerde ≥ 60 mL/dk) doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur.
Metformin içeren ürünlerle tedaviye ba şlamadan önce ve daha sonra en az ından yılda bir kez GFR değerlendirilmelidir. Böbrek bozukluğunda ilerleme riski daha da artm ış olan hastalarda ve yaşlılarda böbrek fonksiyonu daha sık değerlendirilmelidir (örneğin 3-6 ayda bir).
Metforminin günlük maksimum dozu tercihen günde 2-3 doza bölünmelidir. Laktik asidoz riskini arttırabilen faktörler (bkz. Bölüm 4.4) metformine başlamayı düşünmeden önce gözden geçirilmelidir.
JANUMET’in yeterli dozu mevcut de ğilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir tekli bileşen kullanılmalıdır.
GFR mL/dak Metformin Sitagliptin 60-89 Maksimum günlük doz 3.000 mg’d ır. Böbrek fonksiyonunda azalmayla ilişkili olarak doz azalt ımı düşünülebilir. Maksimum günlük doz 100 mg’dır. 45-59 Maksimum günlük doz 2.000 mg’d ır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır. Maksimum günlük doz 100 mg’dır. 30-44 Maksimum günlük doz 1.000 mg’d ır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır. Maksimum günlük doz 50 mg’dır. <30 Metformin kontrendikedir. Maksimum günlük doz 25 mg’dır.
Karaciğer yetmezliği: JANUMET karaci ğer fonksiyon bozuklu ğu olan hastalarda kullan ılmamalıdır (bkz. bölüm
5.2).
Pediyatrik popülasyon: JANUMET, etkilili ği yetersiz oldu ğundan 10 ila 17 ya ş aras ı çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır. Halihazırdaki mevcut veriler 4.8, 5.1 ve 5.2 bölümlerinde aç ıklanmaktadır. JANUMET, 10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.
Geriyatrik popülasyon: Metformin ve sitagliptin böbrekler yoluyla at ıldığından, JANUMET ya ş ilerledikçe dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle ya şlılarda metformin ile ili şkili laktik asidozu önlemek için böbrek fonksiyonunun takip edilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
4.3. Kontrendikasyonlar
JANUMET’in kontrendike olduğu durumlar: Etkin maddelere veya yard ımcı maddelerden herhangi birine a şırı duyarl ılık (bkz. bölüm
4.4 ve 4.8);
Herhangi bir tip akut metabolik asidoz (örn., laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz); Diyabetik pre-koma; Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR <30 mL/dk ) (bkz. bölüm 4.4); Böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeline sahip aşağıdakileri içeren akut durumlar: Dehidratasyon, Şiddetli enfeksiyon Şok,İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla uygulanmas ı (bkz. bölüm 4.4); Dokularda hipoksiye yol açabilen, aşağıdakiler dahil akut veya kronik hastalık: Kalp veya solunum yetmezliği, Yakın tarihte miyokard infarktüsü, Şok; Karaciğer fonksiyon bozukluğu; Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm; Emzirme.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Genel: JANUMET, tip I diyabeti olan hastalarda ve diyabetik ketoasi doz tedavisi için kullanılmamalıdır.
Akut pankreatit DPP-4 inhibitörleri kullan ımı akut pankreatit geli şme riskiyle ili şkilendirilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomu hakk ında bilgilendirilmelidir: şiddetli ve devaml ı karın a ğrısı. Sitagliptin b ırakıldıktan sonra pankreatitin düzeldi ği gözlenmi ştir (ek tedaviyle ya da ek tedavisiz) ancak çok nadir olarak nekrotizan veya hemorajik pankreatit ve/veya ölüm vakaları rapor edilmi ştir. Pankreatitten şüphelenilirse, JANUMET ve di ğer potansiyel olarak kuşkulu t ıbbi ürünlerin kullan ımı durdurulmal ıdır; akut pankreatit te şhisi do ğrulanırsa JANUMET tekrar başlatılmamalıdır. Pankreatit hikayesi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Laktik asidoz: Seyrek fakat ciddi bir metabolik komp likasyon olan laktik asidoz en s ık olarak böbrek fonksiyonunda akut kötüle şme veya kalp-solunum hastal ığı ya da sepsis varl ığında ortaya çıkar. Böbrek fonksiyonunda akut kötüle şme olduğunda metformin birikimi meydana gelir ve bu, laktik asidoz riskini arttırır.
Dehidratasyon ( şiddetli kusma, ate ş veya azalm ış s ıvı al ımı) durumunda metformin geçici olarak kesilmelidir ve bir sağlık profesyoneliyle temas kurulması önerilir.
Böbrek fonksiyonunda akut bozulmaya yol açabilen t ıbbi ürünler (örn., antihipertansifler, diüretikler ve NSAEİ’ler) metformin ile tedavi edilen hastalara dikkatle ba şlanmalıdır. Laktik asidoz için diğer risk faktörleri aşırı alkol alımı, karaciğer yetersizliği, yeterli düzeyde kontrol edilmeyen diyabet, ketozis, uzun süren açl ık ve hipoksi ile ili şkili herhangi bir durumun yan ı sıra laktik asidoza yol açabilen t ıbbi ürünlerin e ş zamanl ı kullan ımıdı r (bkz. Bölüm 4.3 ve
4.5).
Hastalar ve/veya bakım veren kişiler laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz asidotik dispne, abdominal a ğrı, kramplar, asteni ve hipotermiyi takiben komayla karakterizedir. Ku şkulu semptomlar ın olmas ı durumunda hasta metformin almay ı b ırakmalı ve hemen bir doktora ba şvurmalıdır. Tan ısal laboratuvar bulgular ı kan pH’ ında dü şüş
(< 7,35), artm ış plazma laktat düzeyleri (> 5 mmol/L) ve anyon aç ığında ve laktat/pirüvat oranında artışı içerir.
Bilinen veya şüpheli mitokondriyal hastalıkları olan hastalar: Laktik Asidozlu Mitokondriyal Ensefalopati ve İnme Benzeri Ataklar (MELAS) sendromu ile Maternal Kalıtımlı Diyabet ve Sa ğırlık (MIDD) gibi mitokondriyal hastal ıkları olan veya bu hastalıklardan şüphelenilen bireylerde, laktik asid oz riskinde alevlenme ve hastal ığın kötüleşmesine yol açabilecek nörolojik komplikasyonlar geli şebileceğinden metformin kullanımı önerilmemektedir.
Metformin al ımından sonra MELAS sendromu veya MIDD'yi dü şündüren belirti ve semptomlar olmas ı durumunda, metformin tedavi si derhal kesilmeli ve h ızlı bir tan ı değerlendirmesi yapılmalıdır.
Böbrek fonksiyonunun takibi: GFR tedaviye ba şlanırken ve ard ından düzenli olarak de ğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). JANUMET, GFR’si <30 mL/dk olan hastalar da kontrendikedir ve böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeli olan durumlarda geçici olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).
Hipoglisemi: Bir sülfonilüre veya insülinle birlikte JA NUMET kullanan hastalarda hipoglisemi riski olabilir. Bu nedenle, sülfonilüre veya insülinin dozunun düşürülmesi gerekebilir.
Hipersensitivite reaksiyonları: JANUMET’in bile şenlerinden biri olan sitagliptin ile tedavi edilen hast alarda pazarlama sonrası dönemde ciddi hipersensitivite reaksiyonlar ı bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar anaflaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri reaksiyonlar ıdır. Reaksiyonların başlangıcı sitagliptin ile tedaviye ba şlanmasından sonraki ilk 3 ayda, baz ıları ise ilk dozdan sonra görülmü ştür. E ğer bir hipersensitivite reaksiyonundan şüpheleniliyorsa JANUMET kullan ımına devam edilmemeli, reaksiyonlar ın di ğer potansiyel nedenleri değerlendirilmeli ve gerekiyorsa alte rnatif bir diyabet tedavisine ba şlanmalıdır (bkz. bölüm
4.8).
Büllöz Pemfigoid DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye ba şvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakalar ı pazarlama sonras ında raporlanm ıştır. Birçok vakada, ilaç b ırakıldığında ve sistemik/topikal immünsupresif tedavi uyguland ığında hastalar ın düzeldi ği görülmü ştür. JANUMET kullanırken ciltte olu şabilecek kabarc ık ve erezyonlar ın bildirilmesi hastalara anlat ılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse JANUMET derhal b ırakılmalı ve uygun tan ı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.
Cerrahi prosedürler: JANUMET, genel, spinal veya epidural anestezi alt ında uygulanacak cerrahi giri şimden önce kesilmelidir.Böbrek fonksiyonlar ının yeniden de ğerlendirilip stabil bulunmas ını takiben, cerrahi giri şim sonras ı ya da oral beslenmeye tekrar ba şlandıktan sonra en az 48 saat geçmeden tedaviye tekrar başlanmamalıdır.
İyotlu kontrast maddelerinin uygulanması İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanmas ı, kontrastla indüklenen nefropatiye yol açarak metformin birikimine ve artm ış laktik asidoz riskine neden olabilir. JANUMET görüntüleme prosedürü s ırasında veya öncesinde kesilmel i ve böbrek fonksiyonu yeniden
değerlendirilip stabil oldu ğunun saptanmas ı ko şuluyla en az 48 saat geçmeden tekrar başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).
Daha önce kontrol edilen Tip 2 diyabet hastaların klinik durumunda değişiklik: JANUMET ile yap ılan daha önceki tedavide iyi kontrol edilebilmi ş olup laboratuvar değerlerinde anormallik veya klinik hastal ık (özellikle belirsiz ve iyi tan ımlanamayan hastalık) gelişen Tip 2 diyabet hastalar ı, ketoasidoz ve laktik asidoz varl ığı yönünden hemen değerlendirilmelidir. De ğerlendirme serum elektrolitlerini ve keton, kan glikozu ve e ğer gerekliyse, kan pH’ ı, laktat, piruvat ve metfor min seviyelerini kapsamal ıdır. E ğer her iki asidoz formundan her hangi biri olu şursa, tedavi derhal durdurulmalı ve diğer uygun düzeltici müdahaleler yapılmalıdır. Artralji: DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve hareket k ısıtlılığına yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonras ı vakalar raporlanm ıştır. Tedavi ba şlangıcından itibaren, semptomlar ın başlama zaman ı bir gün ile y ıllar aras ında de ğişmiştir. İlaç b ırakıldığında semptomlar ın da ortadan kalkt ığı ve hastalara ayn ı ilaç veya farkl ı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildi ğinde semptomların tekrar meydana geldi ği görülmü ştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.
Hipoksik Durumlar: Pazarlama sonrasında görülen metforminle ili şkili laktik asidoz vakalar ının birçoğu (özellikle de hipoperfüzyon ve hipoksemi e şlik etti ğinde) akut konjestif kalp yetmezli ği durumunda gerçekleşmiştir. Kardiyovasküler kollaps ( şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis ve hipoksemiyle ili şkili di ğer hastal ıklar laktik asidozla ili şkilendirilmiştir ve ayn ı zamanda prerenal azotemiye yol açabilir. Bu tür olaylar gerçekleştiğinde JANUMET bırakılmalıdır.
Aşırı Alkol Alma: Alkol metforminin laktat metabolizmas ı üzerindeki etkisini artt ırmaktadır ve bu durum metforminle ili şkili laktik asidoz riskini artt ırabilir. Hastalar JANUMET al ırken a şırı alkol almamaları konusunda uyarılmalıdır.
B12 Vitamini Eksikliği: Metformin, B12 vitamini serum düzeylerini azaltabilir. Metformin dozu, tedavi süresi ve/veya vitamin B12 eksikli ğine neden oldu ğu bilinen risk faktörlerine sa hip hastalarda B12 vitamini düzeylerinin dü şük olmas ı riski artar. B12 vitamini eksikli ği şüphesi varsa (anemi veya nöropati gibi), B12 vitamini serum seviye leri izlenmelidir. B 12 vitamini eksikli ği için risk faktörleri olan hastalarda peri yodik B12 vitamini takibi gerek li olabilir. Metformin tedavisi, tolere edildi ği ve kontrendike olmad ığı sürece sürdürülmeli ve mevcut klinik k ılavuzlara uygun olarak B12 vitamini eksikliği için uygun düzeltici tedavi sağlanmalıdır.
Yardımcı maddeler: Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)'da n daha az sodyum ihtiva eder; yani esas ında "sodyum içermez". Bu dozlarda sodyumla ilişkili hiçbir yan etki beklenmemektedir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Günde iki defa birlikte verilen si tagliptin (50 mg) ve metforminin (1 .000 mg) çoklu dozlar ı, tip II diyabeti olan hastalarda sitagliptin ya da metforminin farmakokinetiklerini anlaml ı şekilde değiştirmemiştir.
Her ne kadar JANUMET ile farmakokinetik ilaç etkile şim çal ışmaları yap ılmamış olsa da sitagliptin ve metformin ile ayrı ayrı çalışmalar yapılmıştır.
Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmeyenler Alkol Alkol intoksikasyonu özellikle açl ık, malnütrisyon veya karaci ğer yetmezli ği durumlar ında artmış laktik asidoz riskiyle ilişkilidir.
İyotlu kontrast maddeler JANUMET görüntüleme prosedürü s ırasında veya öncesinde kesilmeli ve böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, stabil olduğunun saptanması koşuluyla en az 48 saat geçmeden tekrar başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar Bazı t ıbbi ürünler böbrek fonksiyonunu olumsuz biçi mde etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir (örn., seçici siklooksijenaz (COX) II inhibitörleri dahil NSAE İ’ler, ACE inhibitörleri, angiotensin II resept ör antagonistleri ve diüretikler (özellikle kulp diüretikleri). Bu tip ürünler metformin ile birlikte ba şlanırken veya kullan ılırken böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gerekir.
Metforminin böbrek eliminasyonunda rol alan yayg ın renal tübüler transport sistemlerine dahil olan t ıbbi ürünlerin (örn., organik katyonik ta şıyıcı-2 [OCT2]/çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu [Ç İTE] inhibitörleri, ranolazin, vandetani b, dolutegravir ve simetidin gibi) birlikte kullanımı metformine sistemik maruziyeti ve laktik asidoz riskini art ırabilir. Birlikte kullanımın yararlar ı ve riskleri göz önünde bulundurulmal ıdır. Bu tür ürünler birlikte uygulandığında, glisemik kontrolün yak ından izlenmesi, önerilen pozoloji içindeki doz ayarlaması ve diyabetik tedavideki değişiklikler dikkate alınmalıdır.
Sistemik veya lokal olarak verilen glukokorti koidler, beta-2-agonistleri ve diüretiklerin intrensek hiperglisemik aktiviteleri vard ır. Bu gibi ilaçlarla özellikle tedavinin ba şlangıcında hasta bilgilendirilmeli ve kan glikoz ölçümü daha s ık yap ılmalıdır. İhtiyaç duyulursa, söz konusu tıbbi ürünle tedavi s ırasında ve ürünün kesilmesi sonras ında, anti-hiperglisemik ilacın dozu ayarlanmalıdır.
ACE inhibitörleri kan glikoz düzeylerini dü şürebilir. İhtiyaç duyulursa, di ğer ilaçla tedavi sırasında ve diğer ilacın kesilmesinden sonra anti-hiperglisemik ilacın dozu ayarlanmalıdır.
Karbonik Anhidraz İnhibitörleri Topiramat veya di ğer karbonik anhidraz inhibitörleri (ö rn. zonisamid, asetazolamid veya diklorfenamid) s ıklıkla serum bikarbonatta dü şüşe yol açmakta ve non-anyon aç ığı, hiperkloremik metabolik asidozu indüklemektedir. Bu ilaçlar ın JANUMET ile e ş zamanl ı kullanılması laktik asidoz riskini artt ırabilir. Bu hastalar ın daha s ık takip edilmesi düşünülmelidir.
İnsülin Sekretagogları veya İnsülin JANUMET'in insülin sal ınımını art ıran ilaçlarla (örn. sülfonilüre) veya insülinle birlikte kullanılması, hipoglisemi riskini azaltmak için insülin sal ınımını artıran ilaçların veya insülin dozunun azaltılmasını gerektirebilir.
Metforminin Diğer İlaçlarla Birlikte Kullanımı Bazı ilaçlar hiperglisemiye yol a çarak glisemik kontrolün kayb ına neden olabilir. Bu ilaçlar arasında tiyazidler ve di ğer diüretikler, kortikosteroidler, fenotiazinler, tiroid ürünleri, östrojenler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikot inik asit, sempatomime tikler, kalsiyum kanal blokörleri ve izoniyazid bulunmaktad ır. Bu tür ilaçlar JANUMET kullanan bir hastaya uygulandığında, hasta yakın gözlem altında tutularak yeterli glisemik kontrol sağlanmalıdır.
Diğer tıbbi ürünlerin sitagliptin üzerine etkileri Aşağıda belirtilen in vitro ve klinik veriler sitagliptin ile birlikte uygulanan t ıbbi ürünlerin klinik yönden anlamlı etkileşime yol açma riskinin düşük olduğunu ortaya koymaktadır.
İn vitro çal ışmalar sitagliptinin s ınırlı metabolizmas ından sorumlu olan primer enzimin CYP3A4 olduğunu ve CYP2C8’in de bu metabolizmaya katk ıda bulunduğunu göstermi ştir. Böbrek fonksiyonlar ı normal olan hastalarda metabo lizma (CYP3A4 yoluyla metabolizma dahil), sitagliptin klerensinde küçük bir rol oynamaktad ır. Ciddi böbrek yetmezli ği veya son dönem böbrek hastal ığı (SDBH) olan hastalarda meta bolizma sitagliptin eliminasyonunda daha önemli bir rol oynayabilir. Bu nedenle ciddi böbrek yetmezli ği veya son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörl erinin (örn., ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromisin) sitagliptin farmakokineti ğini de ğiştirme olas ılığı vard ır. CYP3A4 inhibitörlerinin böbrek yetmezli ği olan hastalardaki etkisi herhangi bir klinik çal ışmada değerlendirilmemiştir.
İn vitro transport çal ı şmaları sitagliptinin p-glikoprotein ve OAT3’ün (organik anyon taşıyıcısı-3) sübstrat ı oldu ğunu göstermi ştir. Klinik yönden anlaml ı etkile şim riskinin dü şük olmasına karşın, OAT3 aracılığıyla sitagliptin transportu probenesid taraf ından in vitro olarak inhibe edilmiştir. OAT3 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı in vivo olarak incelenmemiştir.
Siklosporin: P-glikoproteinin güçlü bir inhibitörü olan siklosporinin sitagliptinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini de ğerlendirmek amac ıyla bir çal ışma yap ılmıştır. Oral yoldan tek doz 600 mg siklosporin ve yine oral yoldan tek doz 100 mg sitagliptinin birlikte alınmasıyla sitagliptinin eğri altı alan (EAA) ve doruk ilaç konsantrasyonu (C maks) değerlerini sırasıyla yaklaşık %29 ve %68 oran ında artmıştır. Sitagliptinin farmakokinetik özelliklerinde gözlenen bu de ğişikliklerin klinik yönden anlaml ı oldu ğu dü şünülmemektedir. Sitagliptinin renal klerensi anlaml ı olarak de ğişmemiştir. Bu nedenle di ğer p-glikoprotein inhibitörleri ile de anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.
Sitagliptinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkileri Digoksin: Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonlar ı üzerinde küçük bir etkisi saptanmıştır. Günde 100 mg sitagliptin ile 0,25 mg digoksin 10 gün boyunca birlikte uygulandıktan sonra, digoksinin plazma EAA’s ında ortalama %11 ve plazma C maks’ında ortalama %18 artış saptanmıştır. Digoksin için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Ancak digoksin toksisitesi aç ısından risk taşıyan hastalarda sitagliptin ve digoksin e ş zamanlı kullanıldığında hastalar bu yönden takip edilmelidir.
İn vitro veriler sitagliptinin CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediğini ve indüklemediğini göstermiştir. Klinik çalışmalarda, sitagliptinin metformin, gliburid, simvastatin, rosiglitazon, varfarin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetik özelliklerini klinik olarak anlamlı derecede değiştirmediği saptanmıştır. Bu çalışmalar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ve organik katyon taşıyıcıların (OKT) sübstratları ile ilaç etkileşimlerine yol açma eğiliminin düşük olduğunu gösteren in vivo kanıtlar sağlamıştır. Sitagliptin in vivo olarak p-glikoproteinin hafif bir inhibitörü olabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye Gebelik kategorisi C.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) JANUMET tedavisi s ırasında çocuk do ğurma potansiyeli bulunan kad ınlara etkili bir do ğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.
Gebelik dönemi Sitagliptin için, gebeliklerde maruz kalmaya ili şkin klinik veri mevcut de ğildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).
Gebe kadınlarda kullanımından elde edilen s ınırlı miktarda veriye göre metformin do ğumsal anomali riskinde art ışla ili şkilendirilmemiştir. Metformin için hayvanlar üzerinde yap ılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal geli şim/doğum ya da do ğum sonras ı geli şim üzerindeki etkiler bak ı mından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
JANUMET gebelik döneminde kullan ılmamalıdır. Bir hasta çocuk sahibi olmak istiyorsa veya gebelik ortaya ç ıkarsa, tedavinin kesilmesi ve hastan ın mümkün olan en k ısa sürede insülin tedavisine geçirilmesi önerilmektedir.
Laktasyon dönemi Bu t ıbbi ürünün içeri ğindeki etkin madde kombina syonuyla emzirme dönemindeki hayvanlarda çalışma yapılmamıştır. Ayrı ayrı etkin maddelerle yap ılan çalışmalar, sitagliptin ve metforminin emziren s ıçanlarda sütle at ıldığını göstermektedir. Metformin az miktarda insan sütüne geçmektedir. Sitagliptinin anne sütüyle at ılıp at ılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle JANUMET emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).
Üreme yeteneği/Fertilite Hayvanlardan elde edilen veriler si tagliptin tedavisinin erkek ve di şi fertilitesi üzerinde etkisi olmadığını düşündürmektedir. İnsanlar üzerinde kullanımına dair veri yeterli de ğildir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
JANUMET’in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde bilinen bir etkisi yoktur. Ancak araç ve makine kullan ımı s ırasında ba ş dönmesi ve uyku hali görülebilece ği göz önünde bulundurulmalıdır.
Ayrıca, JANUMET bir sülfonilü re ya da insülinle kombine olarak kullan ıldığında, hastalar hipoglisemi riskine karşı uyarılmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
JANUMET ile yürütülen hiçbir klinik çal ışması yoktur ancak JANUMET’in birlikte uygulanan sitagliptin ve metformine biyoe şdeğerliği gösterilmi ştir (bkz. Bölüm 5.2). Pankreatit ve a şırı duyarl ılık reaksiyonlar ını içeren ciddi istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir. Sülfonilüre (%13,8) ve insülin (% 10,9) ile kombinasyonda hipoglisemi bildirilmiştir.
İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi Sitagliptin ve metformin İstenmeyen reaksiyonlar aşağıda Tablo 1’de sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir: Sıklıklar şu şekilde tan ımlanmıştır: çok yayg ın ( ≥ 1/10); yayg ın ( ≥ 1/100, < 1/10); yayg ın olmayan ( ≥ 1/1.000, < 1/100); seyrek ( ≥ 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Tablo 1. Sitagliptin monote rapisi ve metformin’in plasebo-kontrollü klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası kullanımda tespit edilen istenmeyen reaksiyonların sıklığı İstenmeyen etkiler İstenmeyen etkilerin sıklığı Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Trombositopeni Seyre k Bağışıklık sistemi hastalıkları Anaflaktik yanıtları içeren hipersensitivite (aşırı duyarlılık) reaksiyonları*,† Bilinmiyor
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoglisemi† Yayg ın Serum B12 vitamin düzeyinin düşmesi/B12 vitamin eksikliği Yaygın Sinir sistemi hastalıkları Uyku hali Yayg ın olmayan Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar İnterstisyel akciğer hastalığı* Bilinmiyo r Gastrointestinal hastalıklar Diyare Ya ygın olmayan Bulantı Ya ygın Mide, barsak gazı Ya ygın Kabızlık Ya ygın olmayan Üst abdominal ağrı Yayg ın olmayan Kusma Yayg ın Akut pankreatit*,†,‡ Bilinmiyo r Ölümcül ve ölümcül olmayan hemorajik ve nekrotizan pankreatit*,† Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşıntı* Ya ygın olmayan Anjiyoödem*,† Bilinmi yor Döküntü*,† Bilinmi yor Ürtiker*,† Bilinmiyo r
Kütanöz vaskülit*,† Bilinmi yor Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri hastalıkları*,† Bilinmiyor
Büllöz pemfigoid* Bilinmiyo r Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Eklem ağrısı* Bilinmi yor Kas ağrısı* Bilinmi yor Ekstremite ağrısı* Bilinmi yor Sırt ağrısı* Bilinmi yor Artropati* Bilinmi yor Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Böbrek fonksiyon bozukluğu* Bilinmiyo r Akut böbrek yetmezliği* Bilinmiyo r * İstenmeyen reaksiyonlar pazarlama sonrası takiple belirlenmiştir. † Bkz. bölüm 4.4. ‡ Aşağıda yer alan TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması’na bakınız.
Seçilmiş istenmeyen etkilerin açıklanması Bazı istenmeyen etkiler, sitagliptin ve metforminin tek ba şına kullan ıldıkları çal ışmalara oranla sitagliptin ve metforminin di ğer anti-diyabetik t ıbbi ürünlerle birlikte kullan ıldığı çalışmalarda daha s ık gözlemlenmiştir. Bunlar hipoglisemi (s ıklığı sülfonilüre veya insülinle çok yayg ın), kab ızlık (sülfonilüreyle yayg ın), periferik ödem (pioglitazonla yayg ın) ve ba ş ağrısıyla ağız kuruluğunu (insülinle yaygın değil) içermektedir.
Sitagliptin Tek başına 100 mg sitagliptinin plasebo ile karşı laştıran monoterapi çalışmalarında, sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar ba ş ağrısı, hipoglisemi, kabızlık ve baş dönmesidir.
Bu hastalarda, ilaçla nedensellik ili şkisinden ba ğımsız olarak bildirilen ve sitagliptin ile tedavi edilen hastalar ın en az %5’inde ortaya ç ıkan istenmeyen olaylar; üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjittir. Ayr ıca, yayg ın olmayan s ıklıkta (kontrol grubuna göre sitagliptin kullanan hastalarda >%0,5 daha yüksek s ıklıkla ortaya çıkan) bildirilen istenmeyen olaylar osteoartrit ve ekstremite ağrısıdır.
Metformin Metformin’in klinik çal ışmaları ve pazarlama sonras ı kullan ımında gastrointestinal semptomlar çok yayg ın olarak rapor edilmi ştir. Bulant ı, kusma, diyare, kar ın a ğrısı ve i ştah azalması gibi gastrointestinal semptomlar en s ık tedavinin ba şlangıcında ortaya çıkar ve çoğu vakada kendili ğinden çözümlenir. Metforminle ili şkilendirilmiş di ğer istenmeyen etkiler metalik tat (yayg ın); laktik asidoz, karaci ğer fonksiyon bozukluklar ı, hepatit, ürtiker, eritem ve pruritusu (çok seyrek) içerir.
Sıklık kategorileri mevcut olan metformin K ısa Ürün Bilgisinde verilen bilgilere dayanmaktadır.
Pediyatrik popülasyon 10 ila 17 ya şındaki tip 2 diabetes mellituslu pedi yatrik hastalarda JANUMET ile yap ılan klinik çal ışmalarda, advers reaksiyonlar ın profili genellikle yeti şkinlerde gözlemlenenlerle
karşılaştırılabilir olmu ştur. Arka planda insülin alan ve ya almayan pediyatrik hastalarda sitagliptin, artmış hipoglisemi riski ile ilişkilendirilmiştir.
TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması Sitagliptin ile Kardiyovasküler Sonuçlar ı Değerlendirilmesi Çalışması (TECOS), günlük 100 mg doz (veya e ğer temel eGFR ≥ 30 ve < 50 mL/dak/1,73 m 2 ise günlük 50 mg) sitagliptin ile tedavi edilen 7 .332 hasta ve tedavi amaçl ı popülasyonda plasebo ile tedavi edilen 7 .339 hasta içermi ştir. Her iki tedavi de HbA 1c ve KV risk faktörleri için bölgesel standartlar ı hedefleyen genel bak ıma eklenmi ştir. Sitagliptin alan hastalarda ki ciddi yan etkilerin genel insidansı, plasebo alan hastalardakine benzer bulunmuştur.
Tedavi amaçl ı popülasyonda, temel olarak insülin ve/veya sülfonilüre kullan ılan hastalar arasında ciddi hipoglisemi insidansı sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda %2,7 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %2,5 ’tir; temel olarak insülin ve /veya sülfonilüre kullanmayan hastalarda, ciddi hipoglisemi insidans ı sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda %1 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,7’dir. Do ğrulanmış pankreatit te şhisinin insidans sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda %0,3 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,2’dir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonras ı şüpheli ilaç advers reaksiyonlar ının raporlanmas ı büyük önem taşımaktadır. Raporlama yap ılması, ilac ın yarar/risk dengesinin sü rekli olarak izlenmesine olanak sa ğlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜF AM)’ne bildirmeleri gerekmek tedir (www.titck.gov.tr: e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşım
ı ve tedavisi
Sağlıklı bireylerde yap ılan kontrollü klinik çal ışmalarda, 800 mg’a kadar tek doz sitagliptin uygulanmıştır. 800 mg doz sitagliptin kullan ılarak yap ılan bir çal ışmada QTc’deki minimal artışlar klinik aç ıdan önemli görülmemi ştir. İnsanlarda 800 mg doz üzerinde çal ışmalar yapılmamıştır. Faz I çoklu doz çal ışmalarında, 10 günlük dönemlerde günde 600 mg ve 28 günlük dönemlerde günde 400 mg sitagliptin al ınmasıyla doza ba ğlı klinik istenmeyen etki gözlenmemiştir.
Çok fazla metformin doz a şımı (veya laktik asidoz için mevcut e ş zamanl ı riskler) laktik asidoza yol açabilir; bu, t ıbbi yönden acil bir durumdur ve hastanede tedavi edilmesi gerekir. Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyalizdir.
Klinik çal ışmalarda, 3 ile 4 saatlik hemodiyaliz i şlemi sonras ı, verilen dozun yakla şık %13,5’inin uzakla şt ırılmış oldu ğu saptanm ıştır. Uzun süreli hemodiyaliz e ğer klinik olarak uygun ise yap ılabilir. Sitagliptinin periton diyalizi ile diyaliz edilip edilmeyece ği bilinmemektedir.
Aşırı doz al ımında, bilinen destekleyici yö ntemleri uygulamak (örne ğin: gastrointestinal kanaldan emilmemiş olan materyalin uzakla ştırılması), elektrokardiyogramı (EKG) da içeren klinik takiplerin yapılması ve gerekirse hastanede destek tedavisi uygulanması mantıklıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Oral antidiyabetik ilaçlar, Kan glikozu dü şüren oral ilaçlar kombinasyonu ATC kodu: A10BD07
JANUMET, tip II diyabet hastalar ında glisemik kontrolü düzenleyen birbirini tamamlayan mekanizmalara sahip iki antihiperglisemik ajan ın kombinasyonudur: Sitagliptin dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.
Sitagliptin Etki mekanizması Sitagliptin fosfat, dipeptidil peptidaz enzimini n (DPP-4) oral yolla aktif, güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve tip 2 diyabet tedavisinde kullan ılır. DPP-4 inhibitörleri inkretin güçlendiriciler olarak etki gösteren bir madde sınıfıdır. DPP-4 enzimini inhibe ederek sitagliptin bilinen iki aktif inkretin hormonun düzeylerini yükseltir: glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glikoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP). İnkretinler glikoz homeostazının fizyolojik regülasyonundan sorumlu ol an endojen sistemin bir parças ıdır. Kandaki glikoz konsantrasyonları normal oldu ğunda veya yükseldi ğinde, GLP-1 ve GIP pankreas ın beta hücrelerinden insülin sentezini ve salıverilmesini arttırır. GLP-1 pankreasın alfa hücrelerinden glukagon sekresyonunu da azaltarak karaciğerde glikoz üretiminin azalmasına yol açar.
Kandaki glikoz düzeyleri dü ştü ğünde, insülin sal ıverilmesi artmaz ve glukagon sekresyonu baskılanmaz. Sitagliptin, DPP-4 en ziminin güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve terapötik konsantrasyonlarda, çok benzer yap ıdaki DPP-8 veya DPP- 9 enzimlerini inhibe etmez. Sitagliptin kimyasal yap ı ve farmakolojik etki bak ımından GLP-1 analoglar ı, insülin, sülfonilüreler veya meglitinidler, biguan idler, peroksizom pr oliferatörüyle aktifleşen reseptör gama (PPARγ) agonistleri, alfa glukozidaz inhibitörleri ve amilin analoglarından farklıdır.
Sağlıklı bireylerdeki iki günlük çal ışmada, tek ba şına sitagliptin GLP-1 konsantrasyonunu artırırken, tek ba şına metformin aktif ve total GLP-1 konsantrasyonlar ını benzer oranda artırmıştır. Sitagliptin ve metfor minin GLP-1 konsantrasyonlar ı üzerinde aditif etkisi bulunmuştur. Sitagliptin GIP konsantrasyonlarını artırırken, metformin artırmamaktadır.
Klinik etkililik ve güvenlilik Genel olarak, tip 2 diyabetli yeti şkin hastalardaki monoterapi veya kombinasyon tedavisi şeklinde kullanılan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir.
Klinik çal ışmalarda, monoterapi şeklinde uygulanan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir ve hemoglobin A 1c (HbA 1c) ile açl ık ve ö ğün sonras ı glikoz düzeylerinde anlamlı azalmalar sağlamıştır. Açlık plazma glikozunda (FPG) azalma, FPG’nin ölçüldüğü ilk zaman noktas ı olan 3. haftada gözlenmi ştir. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidans ı plaseboyla benzerdir. Vücut a ğırlığı sitagliptin tedavisiyle ba şlangıca göre artmam ıştır. Beta hücresi fonksiyonuna ait dolayl ı markerlerde (HOMA- β (Homeostaz Modeli De ğerlendirmesi-β), proinsülin/insülin oran ı) ve s ık aral ıklarla örneklerin al ındığı öğün tolerans testinde beta hücresi yanıtı ölçütlerinde iyileşmeler gözlenmiştir.
Sitagliptin ile metformin kombinasyonuyla yapılan çalışmalar Devam eden metformin tedavisine ilave edile n günde 100 mg sitagliptinin etkililik ve güvenliliğini de ğerlendiren 24 haftal ık, plasebo-kontrollü bir klinik çal ışmada, sitagliptin glisemik parametrelerde plaseboya göre anlaml ı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda vücut a ğırlığında ba şlangıca göre de ğişim plasebo ile benzerdir. Bu çalışmada sitagliptin veya plasebo ile tedavi ed ilen hastalarda bildirilen hipoglisemi insidansı benzerdir.
Başlangıç tedavisinin incelendi ği 24 haftal ık, plasebo-kontrollü bir faktöriyel çal ışmada, günde iki kez sitagliptin 50 mg ile metformin (günde iki kez 500 mg veya 1.000 mg) glisemik parametrelerde her bir ajanla monoterapiye göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla vücut a ğırlığında azalma tek ba şına metformin veya plaseboyla gözlenen benzerdir; tek ba şına sitagliptin alan hastalarda ba şlangıca göre de ğişiklik yoktur. Tüm tedavi gruplarında hipoglisemi insidansı benzerdir.
Sitagliptin ile metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonunu inceleyen çalışma Glimepiride (tek başına veya metformin ile kombine) ilav e edilen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenlili ğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanm ıştır. Sitagliptinin glimepirid ve metformine eklenmesi glisemik parametrelerde anlaml ı iyile şme sa ğlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalar ın vücut ağırlığında plaseboya göre hafif bir artış (+1,1 kg) gözlenmiştir.
Sitagliptin ile metformin ve bir PPARγ agonistinin kombinasyonunu inceleyen çalışma Pioglitazon ve metformin kombinasyonuna ekle nen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenlili ğini de ğerlendirmek amac ıyla 26 haftal ık plasebo-kontrollü bir çal ışma tasarlanmıştır. Sitagliptinin pioglitaz on ve metformine eklenmesi glisemik parametrelerde anlamlı iyile şmeler sa ğlamıştır. Vücut a ğırlığında ba şlangıca göre de ğişim sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer bulunmu ştur. Sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi insidansı da benzerdir.
Sitagliptin ile metformin ve insülin kombinasyonunu inceleyen çalışma Metformin ile birlikte veya metformin olmaks ızın (en az 1 .500 mg) insülin tedavisine (en az 10 hafta stabil dozda) eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amac ıyla 24 haftal ık, plasebo-kontrollü bir çal ışma tasarlanm ıştır. Premiks insülin alan hastalarda ortalama günlük doz 70,9 U/gündü. Premiks olmayan insülin (orta/uzun etkili) alan hastalarda, orta lama günlük doz 44,3 U/gündü. Metformin alan hastaların %73’üne ait veriler Tablo 2’de sunulmaktad ır. Sitagliptinin insüline eklenmesi glisemi parametrelerinde anlaml ı iyile şmeler sa ğlamıştır. İki gruptan herhangi birinde vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı değişiklikler olmamıştır.
Tablo 2: Sitagliptin ve metformini incel eyen plasebo-kontrollü kombine tedavi çalışmalarında HbA1c sonuçları* Çalışma Ba şlangıçtaki ortalama HbA1c (%) Başlangıçtaki HbA1c’ye göre ortalama değişim HbA1c’de (%) plaseboya göre düzeltilmiş ortalama değişim
(%95 GA)
Devam eden metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin (n= 453)
8 -0,7 † -0,7 †,‡
(-0,8, -0,5)
Devam eden glimepirid + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin (n= 115) 8,3 -0,6 † 0,9†,‡ (-1,1, -0,7) Devam eden pioglitazon + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin
(N=152)
8,8 -1,2 † -0,7†,‡ (-1, -0,5)
Devam eden insülin + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin
(N=223)
8,7 -0,7 † -0,5§,‡ (-0,7, -0,4)
Başlangıç Tedavisi (günde iki kez) : Sitagliptin 50 mg + metformin 500 (n= 183) 8,8 -1,4 † -1,6 †,‡ (-1,8, -1,3) Başlangıç Tedavisi (günde iki kez) : Sitagliptin 50 mg + metformin 1.000 mg (n= 178) 8,8 -1,9 † -2,1 †,‡ (-2,3, -1,8) * Tedavi Edilen Tüm Hastalar Popülasyonu (tedavi amaçlı analiz) † Önceki antihiperglisemik tedavi durumu ve ba şlangıç de ğerine göre düzeltilmi ş en küçük kare ortalamalar ‡ Plasebo veya plasebo + kombinasyon tedavisine göre p<0,001. 24 haftalık HbA1c (%) ¶ 26 haftalık HbA1c (%) § Vizit 1’de insülin kullan ımı (pre-miks veya pre-miks olmayan [ara ya da uzun süreli etkili]) ve başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kare ortalama.
Metformin monoterapisiyle glisemik kontrolü yete rsiz hastalarda, tedaviye ilave edilen günde 100 mg sitagliptin veya glipizidin (bir sülfonilüre ajan) etkililik ve güvenlili ğini karşılaştıran 52 haftal ık bir çal ışmada, sitagliptin HbA 1c’yi dü şürmede glipizid ile benzerdir (52. haftada başlangıç düzeylerine göre ortalama de ğişim -%0,7; her iki grupta ba şlangıçtaki HbA1c yaklaşık %7,5). Kar şılaştırma grubunda kullan ılan ortalama glipizid dozu günde 10 mg’ydi ve hastalar ın yakla şık %40’ ı çal ışma süresince günde ≤5 mg glipizid dozuna ihtiyaç duyulmuştur. Ancak sitagliptin grubunda etkililik yoklu ğu nedeniyle tedaviyi b ırakan hasta sayısı glipizid grubuna göre daha fazlad ır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalar ın vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı ortalama azalma (-1,5 kg) gözlenirken, glipizid uygulanan hastalarda anlaml ı kilo art ışı (+1,1 kg) gözlenmi ştir. Bu çal ışmada insülin sentezini ve salınımını gösteren bir marker olan proinsülin/insülin oran ı sitagliptin ile iyile şirken, glipizid tedavisiyle kötüleşmiştir. Sitagliptin grubunda hipoglisemi insidans ı (%4,9) glipizid grubuna göre anlamlı olarak düşüktür (%32).
İnsülin tedavisinin yo ğunlaştırılması s ırasında, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1 .500 mg) insülin glarjine sitagliptin (günde 100 mg) eklenmesinin insülin
gereksinimini azaltma etkililiği ve sitagliptinin güvenliliğini değerlendirmek için 660 hastanın katıldığı, 24 haftal ık plasebo kontrollü bir çal ışma tasarlanm ıştır. Ba şlangıç HbA 1c de ğeri %8,70 ve başlangıç insülin dozu 37 IU/gün’dür. Ha stalara insülin glarjin dozlar ını parmaktan ölçülen açl ık glikoz de ğerlerine göre titre etmeleri söylenmi ştir. 24. haftada günlük insülin dozu art ışı sitagliptinle tedavi edilen hastalarda 19 IU/gün iken plasebo kullananlarda 24 IU/gün olmu ştur. Metforminle birlikte veya metformin olmaks ızın sitagliptin ve insülin tedavisi gören hastalarda HbA 1c’de azalma -%1,35’ken, metformi nle birlikte veya metformin olmaksızın plasebo ve insülin alan hastalarda -%0,9 olmuştur; bu -%0,45’lik bir farka kar şılık gelmektedir (%95 GA: -0,62, -0,29). Hipoglisemi insidans ı, sitagliptin, metformin ve insülin kullanan hastalarda %24,9 iken plasebo, metf ormin ve insülin kullanan hastalarda %37,8 olmuştur. Farkl ılığın temel sebebi 3 veya daha fazl a hipoglisemi episodu geçiren hasta yüzdesinin plasebo gru bunda daha yüksek olmas ıdır (%9,1’e kar şılık %19,8). Ciddi hipoglisemi insidansında fark olmamıştır.
Metformin Etki mekanizması Metformin antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir ve hem bazal hem de ö ğün sonrası plazma glikozunu dü şürür. Metformin insülin sal ınımını uyarmaz; dolay ısıyla hipoglisemiye yol açmaz.
Metformin üç mekanizmayla etki gösterebilir: Glukoneogenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğerde glikoz üretiminde azalma sağlar Kaslarda, insülin duyarl ılığını orta düzeyde art ırarak periferde glikoz al ımını ve kullanımını artırır Barsaktan glikoz emilimini geciktirir.
Metformin glikojen sentetaz üz erinde etki göstererek intrasel üler glikojen sentezini uyar ır. Metformin membran glikoz ta şıyıcılarının spesifik tiplerinin (GLUT-1 ve GLUT-4) ta şıma kapasitesini artırır.
Klinik etkililik ve güvenlilik İnsanlarda, glisemiye etkilerinden ba ğımsız olarak, metformin lipid metabolizmas ı üzerinde olumlu etkilere sahiptir. Bu etkiler kont rollü, orta veya uzun süreli klinik çal ışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin total kolesterol, LDL-c ve trigliserid düzeylerini düşürür.
İleriye dönük, randomize (UKPDS) bir çal ışma tip 2 diyabette yo ğun kan glikoz kontrolünün uzun vadedeki yarar ını ortaya koymu ştur. Tek ba şına diyetle kontrolü ba şarısız olan ve ardından metformin ile tedavi edilen a şırı kilolu hastalar ın sonuçlar ının analizi a şağıdakileri göstermiştir: Tek başına diyet (43,3 olay/1.000 hasta y ılı; p=0,0023) ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplar ına (40,1 olay/1.000 hasta y ılı; p=0,0034) göre metformin grubunda diyabete ba ğlı herhangi bir komplikasyonun mutlak riskinde anlaml ı azalma (29,8 olay/1.000 hasta yılı) Diyabete ba ğlı herhangi bir mortalitenin mutlak riskinde anlaml ı azalma: metformin 7,5 olay/1.000 hasta yılı, tek başına diyet 12,7 olay/1.000 hasta-yıl (p=0,017) Genel mortalitenin mutlak riskinde anlaml ı azalma: metformin ile 13,5 olay/1.000 hasta yılı; tek ba şına diyet ile 20,6 olay/1.000 hasta y ılı, (p=0,011) ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarında 18,9 olay/1.000 hasta yılı (p=0,021)
Miyokard enfarktüsünün mutlak riskinde anlaml ı azalma: metformin 11 olay/1.000 hasta yılı, tek başına diyet 18 olay/1.000 hasta yılı (p=0,01).
TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çal ışması tedavi amaçl ı popülasyonda HbA1c ≥ %6,5 ile %8 kardiyovasküler rahats ızlığı olan, günlük 100 mg sitagliptin (7.332) alan (eGFR ≥ 30 ve < 50 mL/dak/1,73 m
2 ise günlük 50 mg alan) ya da HbA1c ve kardiyovasküler risk
faktörleri için böl gesel standartlar ı hedefleyen ola ğan klinik doza eklenmi ş plasebo (7.339) alan 14.671 hastada yap ılmış randomize bir çal ışmadır. eGFR < 30 mL/dak/1,73 m 2 olan hastalar çal ışmaya dahil edilmemi ştir. Çal ışma popülasyonu, 75 ya şında ve 75 ya şından büyük 2.004 hastay ı ve 3.324 böbrek yetmezli ği olan hastay ı (eGFR < 60 mL/dak/1,73 m 2) içermektedir.
Çalışma boyunca, sitagliptin ve plasebo gruplar ı aras ındaki HbA1c’nin genel tahmini ortalaması %0,29 (0,01), %95 GA (-0,32, -0,27); p < 0,001’dir. Birincil kardiyovasküler sonlan ım noktası ilk ortaya ç ıkan kardiyovasküler ölümün, ölümcül olmayan miyokard infarktüsün, ölümcül olmayan inmenin ya da stabil olmayan anjina’dan dolayı hastaneye kald ırılmanın bir kompozitidir. İkincil kardiyovasküler sonlan ım noktalar ı ilk ortaya çıkan kardiyovasküler ölümü, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ya da ölümcül olmayan inmenin; ilk ortaya ç ıkan birincil kompoz itin tek tek bile şenlerini; tüm nedenlere bağlı mortaliteyi; ve konjestif kalp yetmezliği sebebi ile hastaneye yatışı kapsar.
3 y ıllık ortalama takipten sonra sitagliptin ola ğan klinik doza eklendi ğinde, major advers
kardiyovasküler bulguların riski ya da kalp yetmezliği nedeni ile hastaneye kaldırılma riski tip
2 diyabet hastalar ında sitagliptin olmadan uygulanan ola ğan klinik doza k ıyasla artmam ıştır
(Tablo 3).
Tablo 3. Kompozit kardiyovasküler sonuçların ve anahtar ikincil sonuçların oranı Sitagliptin 100 mg Plasebo
Risk oranı (%95
değeri†
Sayı hasta başına yıllık insidans oranı*
Sayı hasta başına yıllık insidans oranı* Tedavi amaçlı popülasyon analizi Hasta Sayısı 7.332 7.339
0,98 (0,89– 1,08)
<0,001 Birincil kompozit sonlanım noktası Kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüs, ölümcül olmayan inme, ya da stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneye kaldırılma
(11,4)
(11,6)
İkincil kompozit sonlanım noktası Kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüs, ya da ölümcül olmayan inme
(10,2)
(10,2)
0,99 (0,89– 1,10)
<0,001 İkincil sonuç Kardiyovasküler ölüm 380 (5,2) 1,7 366 (5) 1,7 1,03 (0,89-
1.19) 0,711
Tüm miyokard infarktüsler (ölümcül ve ölümcül olmayanlar)
(4,1)
(4,3)
0,95 (0,81– 1,11)
0,487 Tüm inmeler (Ölümcül ve ölümcül olmayanlar) (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79– 1,19) 0,760 Stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneye kaldırılma (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70– 1,16) 0,419 (Herhangi bir nedenden dolayı ölüm) (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90– 1,14) 0,875 (Kalp rahatsızlığı nedeni ile hastaneye kaldırılma) ‡
(3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1 (0,83– 1,20) 0,983 * 100 hasta başına yıllık insidans oranı şöyle hesaplanmıştır: 100 x (hastaların toplam sayısı ≥
1 vaka yıllık takipte toplam hasta başına uygun maruziyet süresi boyunca)
† Bölgeye göre tabakalı Cox modeline dayanır. Kompozit sonlanım noktaları için, p değerleri risk oranını 1.3’den daha az oldu ğunu göstermeye çal ışan inferiyor olmayan bir teste kar şılık gelmektedir. Diğer tüm sonlanım noktaları için, p değerleri risk oranlarındaki farkların testine karşılık gelmektedir. ‡ Kalp yetmezli ği nedeniyle hastaneye kald ırılmanın analizi, kalp yetmezli ği geçmi şi için temel alınarak ayarlanmıştır.
Pediyatrik popülasyon Avrupa İlaç Ajans ı, tip 2 diabetes mellitusta pediyatr ik popülasyonun tüm alt kümelerinde JANUMET ile yap ılan çal ışmaların sonuçlar ını sunma yükümlülü ğünden feragat etmi ştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).
Tip 2 diyabetli ve insülinli veya insülinsiz metformin üzerinde yetersiz glisemik kontrolü olan 10 ila 17 ya şındaki pediyatrik hastalara si tagliptin eklenmesinin güvenli ği ve etkinli ği 54 hafta boyunca iki çal ışmada de ğerlendirilmiştir. Sitagliptin ilavesi (sitagliptin + metformin veya sitagliptin + metformin uzat ılmış sal ım (XR) olarak uygulan ır), metformin veya metformin XR'ye plasebo ilavesi ile karşılaştırıldı.
Bu iki çal ışmanın havuzlanm ış analizinde, HbA1c azalmas ının sitagliptin + metformin/sitagliptin + metformin XR için metformine üstünlü ğü 20. haftada gösterilmiş olsa da, bireysel çal ışmalardan elde edilen sonuçlar tutars ızdır. Buna ek olarak, sitagliptin + metformin/sitagliptin + metformin XR için metformine kıyasla daha fazla etkililik 54. haftada gözlenmemiştir. Bu nedenle, Janumet 10 ila 17 ya ş arasındaki pediyatrik hastalarda yetersiz etkililik nedeniyle kullanılmamalıdır (bkz. pediatrik kullanım).
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
JANUMET
Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir biyoe şdeğerlik çal ışması JANUMET (sitagliptin/metformin hidroklorür) kombinasyon ta bletlerinin, sitagliptin fosfat ve metformin hidroklorürün ayrı tabletlerde eş zamanlı uygulanmasıyla biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.
Aşağıdaki bölümler JANUME T’in her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtır.
Emilim: Sitagliptin Sağlıklı bireylere 100 mg or al uygulama sonras ında, sitagliptinin h ızlıca emildi ği, doz uygulamasından sonraki bir ile dört saatlik süre iç inde plazma doruk se viyelerine (medyan maks) ula ştığı ve ortalama plazma EAA de ğeri 8,52 µM•saat, C maks 950 nM oldu ğu gözlenmektedir. Sitaglip tinin mutlak biyoyararlan ım oran ı yakla şık %87’dir. Sitagliptinin yüksek oranda yağ içeren yemeklerle birlikte alınmasının ilacın farmakokinetiği üzerine etkisi olmadığından sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.
Sitagliptinin plazma EAA de ğeri doz ile orant ılı olarak artmaktadır. Doz ile orant ısallık Cmaks ve C 24saat için saptanmam ıştır (Cmaks doz ile orant ılı biçimden daha fazla artm ıştır ve C 24saat doz ile orantılı biçimden daha az artmıştır).
Metformin Metforminin oral tek dozundan sonra, T maks’a 2,5 saatte ula şılır. 500 mg metformin tabletinin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %50-60’dır. Oral dozdan sonra, feçesle atılan emilmemiş kısım %20-30’dır.
Oral uygulama sonras ında metforminin emilimi satüre edilebilir ve tam de ğildir. Metformin emilim farmakokineti ğinin do ğrusal olmad ığı dü şünülmektedir. Önerilen metformin dozlar ı ve doz uygulama programında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır ve düzeyler genellikle 1 mikrogram/mL’den küçüktür. Kontrollü klinik çal ışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda bile 5 mikrogram/mL’yi geçmemiştir).
Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve bir miktar da geciktirir. 850 mg’l ık bir tabletin oral yoldan uygulanmas ı sonras ında plazma doruk konsantrasyonunda %40 azalma, e ğri alt ı alanda (EAA) %25 dü şüş ve plazma doruk konsantrasyonuna ula şma süresinde 35 dakika uzama görülmüştür. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.
Dağılım: Sitagliptin Sağlıklı ki şilerde sitagliptinin 100 mg’l ık tek dozunun intravenöz olarak verilmesini izleyen durağan ortalama da ğılım hacmi yakla şık 198 litredir. Plazma pr oteinlerine geri dönü şümlü olarak düşük fraksiyonlarda bağlanır (%38).
Metformin Plazma proteinlerine ba ğlanma ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içine dağılım göstermektedir. Kan doruk konsan trasyonu plazma doruk konsantrasyonundan düşüktür ve her ikisine yakla şık olarak ayn ı sürede ula şılır. Dağılımın ikincil kompartman ını en büyük olas ılıkla k ırmızı kan hücreleri olu şturmaktadır. Ortalama da ğılım hacmi (Vd) 63-276 L arasında değişmektedir.
Biyotransformasyon: Sitagliptin Sitagliptin esas olarak idrarla de ğişmeden at ılır ve metabolizma minör bir yolakt ır. Sitagliptinin yaklaşık %79’u idrarla değişmeden atılır.
14C] sitagliptinin oral yoldan verilm esini takiben radyoaktivitenin yakla şık %16’sı sitagliptin metaboliti olarak at ılmıştır. Altı metabolit eser miktarda saptanmıştır ve sitagliptinin plazma DPP–4 inhibitör etkisine bir katk ıda bulunmas ı beklenmemektedir. In vitro çal ışmalar sitagliptinin s ınırlı metabolizmas ı için esas enzim sorumlulu ğunun CYP2C8’in katk ısıyla CYP3A4’de olduğunu göstermektedir.
In vitro veriler sitagliptinin CYP izoenzimleri CY P3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 veya 2B6’nın inhibitörü olmadığını ve CYP3A4 ile CYP1A2’yi indüklemediğini göstermektedir.
Metformin Metformin idrar yoluyla, değişmemiş halde atılır. İnsanlarda metaboliti saptanmamıştır.
Eliminasyon: Sitagliptin Sağlıklı ki şilere [ 14C] sitagliptinin oral yolla verilmes inden sonra, radyoaktivitenin yakla şık %100’ünün, bir haftal ık doz uygulama s ırasında feçes (%13) veya idrarla (%87) elimine edildiği görülmü ştür. 100 mg sitagliptin dozunun oral yoldan al ınmasını takiben görünen terminal t ½ yakla şık 12,4 saattir. Sitagliptin çoklu dozla rda sadece minimal olarak birikir. Renal klerens yaklaşık 350 ml/dakikadır.
Sitagliptinin eliminasyonu esas olarak böbre kler yoluyla ve akti f tübüler sekresyonla gerçekleşir. Sitagliptin, renal eliminasyonunda rol oynayabilecek insan organik anyon taşıyıcısı-3 (hOAT-3) substrat ıdır. Sitagliptinin ta şınmasında hOAT-3’ ün klinik ilgisi henüz anlaşılamamıştır. Sitagliptin kendisinin renal at ılımı arac ılığıyla ilgili p-glikoprotein substratıdır. Ancak bir p-glikoprotein inhibitörü olan siklosporin sitagliptinin renal at ılımını azaltmaz. Sitagliptin OCT2, OA T1 veya PEPT1/2 transportlar ı için sübstrat de ğildir. Terapötik plazma konsantrasyonlarında sitagliptin OAT3 (IC50=160 µM) veya p-glikoprotein (250 µM’ye kadar) arac ılıklı transportu in vitro inhibe etmemi ştir. Bir klinik çal ışmada sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerinde etkisi az olmuştur; bu da sitagliptinin zayıf p-glikoproteini inhibitörü olabileceğine işaret etmektedir.
Metformin Metforminin renal klerensi > 400 mL/dakikad ır; bu de ğer metforminin glom erüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildi ğini göstermektedir. Oral dozu takiben görünürdeki terminal eliminasyon yar ılanma ömrü yakla şık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonlar ı bozulduğunda kreatinin klerensiyle orant ılı olarak metforminin renal klerensi azal ır ve buna bağlı olarak eliminasyon yar ılanma ömrü uzar; bu ise metforminin plazma konsantrasyonlarında artış oluşturur.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Tip 2 Diyabet Sitagliptin fosfat Sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabet hastalar ında sitagliptinin farmakokinetik özellikleri genel olarak benzerdir.
Metformin hidroklorür Böbrek fonksiyonu normal oldu ğunda, tip 2 diyabetli hastal ar ile normal bireyler aras ında metforminin tekli veya çokl u doz farmakokinetikleri aras ında hiçbir fark yoktur ve ola ğan klinik dozlarda bu iki gruptan hiçbirinde metformin birikimi görülmez.
Böbrek yetmezliği: Sitagliptin fosfat Tek doz, aç ık etiketli bir çal ışmada sitagliptinin azalt ılmış bir dozunun (50 mg doz) farmakokinetik özellikleri, normal sa ğlıklı bireylerde ve de ğişen derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda kar şılaştırılmıştır. Çalışma hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ı ve ayr ıca hemodiyalizdeki SDBH’li hastalar ı içermektedir. Ek olarak, tip 2 diyabetli ve hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezli ği olan hastalarda (SDBH dahil) böbrek yetmezliğinin sitagliptin farmakokineti ği üzerindeki etkileri popülasyon farmakokinetik analizleri kullanılarak değerlendirilmiştir.
Sağlıklı normal kontrol grubuyla kar şılaştırıldığında, sitagliptinin plazma EAA’s ı s ırasıyla hafif böbrek yetmezli ği (GFR ≥ 60 to <90 mL/dak) olan hastalarda yakla şık 1,2 kat ve orta derecede böbrek yetmezli ği (GFR ≥ 45 ila <60 mL/dak) olan hastalarda yakla şık 1,6 kat artmıştır. Bu büyüklükteki art ışlar klinik olarak önemli olmad ığı için, bu hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Sitagliptin plazma EAA’s ı, hemodiyalizde olan son dönem böbrek hastal ığı olan hastalar da dahil olmak üzere, orta derecede böbrek yetmezli ği olan hastalarda (GFR ≥ 30 ila <45 mL/dak) yaklaşık 2 kat, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR <30 mL/dak) yakla şık 4 kat artmıştır. Sitagliptin hemodiyalizle orta derece atılır (Doz alımından 4 saat sonra başlanan, 3–4 saat süreyle yapılan bir hemodiyaliz işlemi sonrasında %13,5 oranında atılım olur.).
Metformin hidroklorür Böbrek fonksiyonu azalm ış hastalarda (ölçülen kr eatinin klerensiyle saptan ır), metforminin plazma ve kandaki yar ı ömrü uzar ve kreatinin klerensindeki azalmayla orant ılı olarak renal klerens azalır.
Karaciğer yetmezliği: Sitagliptin fosfat Hafif ve orta derece li (Child-Pugh skor ≤9) karaci ğer yetmezli ği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaci ğer yetmezli ği (Child-Pugh skor >9) olan
hastalarla yap ılmış klinik çal ışma bulunmamaktad ır. Esas olarak böbreklerden at ılması nedeniyle, şiddetli karaci ğer yetmezli ğinde sitagliptinin farmakokineti ğinin etkilenmedi ği düşünülmektedir.
Metformin hidroklorür Karaciğer yetmezli ği olan hastalarda metfor min için farmakokinetik çal ışmalar yürütülmemiştir.
Yaşlılar: Sitagliptin Yaşa bağlı olarak doz ayarlamas ı gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çal ışma verilerini içeren bir popülasyon farmakokine tik analizinde, ya ş sitagliptinin farmakokineti ği üzerinde klinik yönden anlaml ı bir etki olu şturmamıştır. Ya şlı ki şilerde (65–80 ya ş), gençlerle karşılaştırıldığında plazma konsantrasyonlarının %19 daha yüksek olduğu görülmüştür.
Metformin Sağlıklı yaşlı kişilerde metformin ile yürütülen kontrollü farmakokinetik çalışmalarının sınırlı verileri, genç sağlıklı kişilere kıyasla metforminin toplam plazma klerensinin azald ığı nı, yarı- ömrünün uzad ığını ve C maks’ın artt ığını ortaya koymaktad ır. Bu verilere göre, metformin farmakokinetiğinde ya şlanmaya ba ğlı de ğişikliğin esas olarak böbrek fonksiyonundaki değişiklikten kaynaklandığı anlaşılmaktadır.
Pediyatrik popülasyon: Sitagliptinin farmakokinetiği (tek doz 50 mg, 100 mg veya 200 mg) tip 2 diyabetli pediyatrik hastalarda (10 ila 17 ya ş) araştırılmıştır. Bu popülasyonda, sitagliptinin plazmada doz ayarl ı EAA de ğeri, 100 mg doz için tip 2 diyabetli yeti şkin hastalara k ıyasla yakla şık %18 daha düşüktür. 10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sitagliptin ile hiçbir çalışma yapılmamıştır.
Diğer hasta özellikleri Cinsiyet, ırk ya da vücut kütle indeksini temel alan bir doz de ğişikliği gerekmemektedir. Bu özelliklerin, Faz I ve Faz II çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine ve Faz I farmakokinetik verile rin kompozit analizine ba ğlı olarak sitagliptinin farmakokineti ğine klinik olarak anlamlı etkisi saptanmamıştır.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
JANUMET’le hayvan çalışmaları yapılmamıştır.
Köpeklerin tek ba şı na metformin veya metformin ve sitagliptin kombinasyonuyla tedavi edildiği 16 haftal ık bir çalışmada, kombinasyondan kaynaklanan ek toksisite gözlenmemi ştir. Bu çalışmalarda NOEL (hiç etki gözlenmeyen düzey ) sitagliptin insan maruziyetinin yakla şık
6 katı ve metformin insan maruziyetinin yaklaşık 2,5 katı olarak tespit edilmiştir.
Aşağıda tek ba şına sitagliptin veya metformin çal ışmalarından elde edilen veriler yer almaktadır.
Sitagliptin İnsandaki maruz kal ım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kal ım de ğerlerinde kemirgenlerde karaciğer ve böbrek toksisitesi gözlenmiştir; ancak hiçbir etkinin gözlenmediği düzeyin insandaki maruz kal ım düzeyinin 19 kat ı oldu ğu saptanm ıştır. S ıçanlarda klinik maruz kal ım düzeyinden 67 kat daha yüksek maruz kal ım düzeylerinde kesici di şlerde
anormallikler gözlenmi ştir; 14 haftal ık s ıçan çal ışmasına dayanarak bu bulgu için hiç etki saptanmayan düzeyin 58 kat oldu ğu saptanm ıştır. Bu bulgular ın insanlar için önemi bilinmemektedir. Bazıları nöral toksisiteyi dü şündüren, ağızdan solunum, tükürük salg ısında artış, beyaz köpüklü kusma, ataksi, titreme, aktiv itede azalma ve/veya kambur postür gibi tedaviye bağlı geçici fiziksel bulgular kö peklerde klinik maruz kal ım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek maruz kal ım düzeylerinde gözlenmi ştir. Ayr ıca, insandaki maruz kal ım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek sistemik maruz kal ım düzeylerine yol açan dozlarda histolojik olarak iskelet kas ında çok hafif ile hafif aras ında değişen şiddette dejenerasyon da gözlenmiştir. Bu bulgular için hiç etki sa ptanmayan düzeyin klinik maruz kal ım düzeyinin 6 katı olduğu saptanmıştır.
Klinik öncesi çal ışmalarda sitagliptinin genotoksik oldu ğ u gösterilmemi ştir. Sitagliptin farelerde karsinojenik de ğildir. S ıçanlarda insandaki maruz kal ım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kal ım düzeylerinde karaci ğer adenomlar ı ve karsinomlar ının insidansında art ış görülmü ştür. Karaci ğer toksisitesinin s ıçanlarda hepatik neoplazi indüksiyonuyla ili şkili oldu ğu gösterildi ğinden, s ıçanlarda karaci ğer tümörlerinin insidansındaki bu art ış bu yüksek dozda muhtemelen kronik hepatik toksisiteye sekonder olarak görülmü ştür. Yüksek güvenlilik aral ığı (hiç etki saptanmayan bu düzeyde 19 kat) nedeniyle, bu neoplastik değişikliklerin insanlar için önemli olduğu düşünülmemektedir. Çiftleşmeden önce ve çiftle şme süresince sitagliptin verilen erkek ve di şi s ıçanlarda fertiliteyle ilgili hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda gerçekleştirilen bir do ğum öncesi/sonrası gelişim çalışmasında istenmeyen etkiler görülmemiştir.
Üreme toksisitesi çal ışmaları, insandaki maruz kal ım düzeylerinden >29 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde sıçanların yavrularında fetal kaburga malformasyonlarının (kaburgalar yok, hipoplastik ve dalgal ı kaburga) insidans ında tedaviye ba ğlı hafif bir art ış olduğunu göstermi ştir. Tav şanlarda insandaki maruz kal ım düzeylerinden >29 kat daha yüksek maruz kal ım düzeylerinde maternal toksisite gözlenmi ştir. Yüksek güvenlilik aral ığı nedeniyle bu bulgular insanlar da üreme yönünden bir riske i şaret etmemektedir. Sitagliptin emziren sıçanların sütüne önemli miktarlarda geçer (süt/plazma oranı: 4:1).
Metformin Metforminin klinik öncesi verileri , güvenlilik farmakolojisi, tekrarl ı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve ür eme toksisitesini inceleyen klasik çal ışmalarda insanlar için özel bir tehlikenin varlığını göstermemektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz (E460) Polivinilpirolidon (E1201) Sodyum Lauril Sülfat Sodyum Stearil Fumarat Polivinil alkol Polietilen Glikol Talk (E553b) Titanyum Dioksit (E171) Kırmızı Demiroksit (E172)
Siyah Demiroksit (E172)
6.2. Geçimsizlikler
Bildirilmemiştir.
6.3. Raf ömrü
36 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda 56 film kaplı tablet içeren Al/Al blister ambalajlarda sunulmaktadır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da at ık materyaller “T ıbbi At ıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti. Esentepe Mah. Büyükdere Cad. No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13 Levent 34394 İstanbul Tel : 0212 336 10 00 Faks : 0212 355 02 02
8. RUHSAT NUMARASI
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 18.07.2014 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ